Diseño, selección y síntesis de nuevos inhibidores de entrada del vih

Tesis doctoral de Sofia Henriette Pettersson Salom

El sida es una enfermedad causada por el vih, que ataca a las células del sistema inmunitario. Actualmente se estima que viven unos 33 millones de personas infectadas por este virus. La terapia antirretroviral actual consiste en combinaciones de dos familias de compuestos: los inhibidores de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la proteasa, ambos dirigidos a enzimas específicos producidos por el vih. Sin embargo, una de las principales dificultades en el tratamiento antirretroviral es la rápida evolución del virus, que le permite hacerse resistente a los fármacos utilizados. Por lo tanto, hay una continua necesidad de usar nuevos fármacos anti-vih en combinación con los actuales, que deberían actuar preferentemente en nuevas dianas del ciclo de replicación del vih. El descubrimiento de los cofactores celulares implicados en la entrada del vih y una mejor comprensión de las proteínas de la envoltura que controlan el proceso de fusión han renovado el interés en las primeras etapas de la replicación del vih como dianas para una intervención terapéutica. La entrada del vih consta de 4 etapas interrelacionadas: la unión del virus a la superficie celular, la unión del virus al receptor cd4, la interacción del complejo cd4­glicoproteína de la envoltura con los correceptores de entrada y la fusión virus-célula. Los principales correceptores utilizados por el vih para su entrada en la célula son los receptores de quimiocinas ccr5 y cxcr4. En este ámbito se han aprobado recientemente dos nuevos fármacos, fuzeon® (hoffman-la roche y trimeris), que inhibe la fusión del virus con la célula, y selzentry® (pfizer), que es un antagonista de ccr5. Se han identificado agentes que bloquean cxcr4, entre los que destaca amd3100. Sin embargo, su desarrollo se ha abandonado por una toxicidad cardiaca y falta de biodisponibilidad oral, ambas relacionadas con su elevada carga positiva a ph fisiológico. Por lo tanto se necesita disponer de nuevos inhibidores de la unión del vih al receptor cxcr4 que solventen estas desventajas. El interés de la presente tesis es diseñar una quimioteca combinatoria de análogos al amd3100 con menor basicidad, que incorporen en su estructura las principales características de este compuesto, un linker p­fenilenbismetilénico y sistemas heterocíclicos. A partir de la estructura de los compuestos de la quimioteca diseñada, se desarrollan y validan las rutas sintéticas necesarias para su obtención. Además, se aplican técnicas computacionales de selección de diversidad para explorar el espacio químico representado por los compuestos de la quimioteca. A partir de los compuestos activos identificados en este proceso e inhibidores conocidos del correceptor cxcr4 se desarrollan modelos qsar y farmacofóricos. Estos modelos se utilizan para realizar un cribado virtual del resto de compuestos de la quimioteca diseñada y aumentar así la probabilidad de seleccionar nuevos compuestos con actividad antiviral. Mediante este procedimiento, se han identificado nuevos inhibidores de cxcr4, uno de ellos con elevada actividad anti-vih. Además, este compuesto sólo presenta cuatro átomos de nitrógeno en su estructura frente a los ocho del amd3100.

Datos académicos de la tesis doctoral «Diseño, selección y síntesis de nuevos inhibidores de entrada del vih«

• Título de la tesis:  Diseño, selección y síntesis de nuevos inhibidores de entrada del vih
• Autor:  Sofia Henriette Pettersson Salom
• Universidad:  Ramón llull
• Fecha de lectura de la tesis:  11/12/2009

Dirección y tribunal

• Director de la tesis
  • Jordi Teixidó Closa
• Tribunal
  • Presidente del tribunal: lluís Comellas riera
  • mercedes Alvarez domingo (vocal)
  • José Andrés Esté araque (vocal)
  • Elena Escubedo rafa (vocal)