Tesis doctoral de Nadia Giselle Innamorato
Múltiples estímulos patogénicos estimulan el sistema inmune innato, representado por la microglía en cerebro, el cual reacciona liberando quemoquinas, metaloproteasas o citoquinas a fin de contener de daño tisular. En este proceso se liberan especies reactivas de oxigeno (ros) que contribuyen a eliminar el agente nocivo pero que también actúan sobre la propia microglía activando cascadas de señales y la mantienen en un estado activo proinflamatorio. Por tanto, la remisión de la neuroinflamación está estrechamente relacionada con la capacidad de eliminación de ros. El factor de transcripción nrf2, descrito hace 15 años, regula la expresión de una batería de genes implicados en defensa frente a agentes xenobióticos y en particular frente a estrés oxidativo, que constituyen la denominada respuesta de fase ii, y entre los que se encuentre hemo oxigenasa¿1 (ho¿1). Por su importancia en la homeostasis redox celular, se ha sugerido que nrf2 es también un regulador fundamental de la respuesta inflamatoria, modulando indirectamente la actividad de factores de transcripción proinflamatorios como nf¿b, stat3 o ap1. En esta tesis hemos estudiado el posible valor terapéutico de nrf2 como regulador de la respuesta inflamatoria en cerebro. inicialmente utilizamos un modelo de inflamación aguda basado en la intoxicación sistémica con lipopolisacárido (lps) en ratones c57bl6 control y deficientes en nrf2. En este modelo observamos que los ratones deficientes en nrf2 no activan la expresión de enzimas de fase ii en respuesta a lps y presentan gliosis y liberación exacerbada de citoquinas proinflamatorias en hipocampo. Además, la inducción farmacológica de nrf2 en cerebro con el isotiocianato sulforafano (sfn) atenuó la respuesta inflamatoria en ratones salvajes pero no en los deficientes para nrf2. Con estos resultados prometedores estudiamos el efecto neuroprotector e inmunomodulador de nrf2 en modelos preclínicos de la enfermedad de parkinson (ep), basados en la intoxicación de ratones con la neurotoxina parkisoniana 1¿metil¿4¿fenil¿1,2,3,6¿tetrahidropiridina (mptp). Esta enfermedad se caracteriza por la presencia de estrés oxidativo y un cuadro inflamatorio progresivo que conduce a la muerte de las neuronas dopaminérgicas del eje nigroestriado. Además, el tratamiento farmacológico actual está enfocado a paliar los síntomas motores que la caracterizan y no existe ningún tratamiento para frenar la progresión de la enfermedad, por lo que nrf2 podría ser una nueva diana terapéutica de cerebroprotección para la ep. Por tanto también nos hemos enfocado en el estudio de la lesión dopaminérgica y neuroinflamación frente al tratamiento conjunto de mptp y sfn en un modelo sub¿ agudo de parkinson experimental. Los animales tratados en conjunto con ambos compuestos tuvieron una disminución tanto del daño dopaminérgico nigroestriatal como del cuadro inflamatorio, indicando que el tratamiento con sfn podría ser una terapia aditiva a la terapia actual en la ep. por tanto, nrf2 representa un nuevo abordaje terapéutico frente a enfermedades que cursan con inflamación crónica y estrés oxidativo. Entre sus ventajas destaca: 1) la activación de nrf2 imita los mecanismos naturales de resolución de la inflamación. 2) nrf2 modula simultáneamente muchos mediadores inflamatorios 3) el carácter inespecífico de célula o tejido hace a nrf2 una excelente diana terapéutica para varias enfermedades.
Datos académicos de la tesis doctoral ««papel del factor de transcrición nrf2 en neuroinflamación y neurodegeneración en modelos experimentales de enfermedad de parkinson».«
- Título de la tesis: «papel del factor de transcrición nrf2 en neuroinflamación y neurodegeneración en modelos experimentales de enfermedad de parkinson».
- Autor: Nadia Giselle Innamorato
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 04/03/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Victor Calvo Lopez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: María angeles Mena García
- María Lopez de ceballos lafarga (vocal)
- Antonio Castrillo viguera (vocal)
- José Luis Rodriguez fernandez (vocal)