Tesis doctoral de Mª Beatriz Martínez Granados
La búsqueda de un perfil metabólico específico para el apoyo al diagnóstico y pronóstico en un amplio abanico de patologías se ha convertido en uno de los objetivos fundamentales dentro del área de la investigación traslacional. Mediante espectroscopía de resonancia magnética (erm) in vivo y ex vivo se han conseguido identificar marcadores metabólicos para distintos tipos de lesiones del snc. No obstante la aplicabilidad de la erm no está ampliamente desarrollada en patologías donde no se detectan lesiones anatómicas. El objetivo fundamental de este trabajo de tesis doctoral ha sido la implementación y desarrollo de la erm para ayuda al diagnóstico y a la caracterización de patologías que cursan con afectación del snc pero sin lesiones anatómicas evidentes. Concretamente, este trabajo de investigación se centra en el estudio de pacientes con esquizofrenia, una patología psiquiátrica, y pacientes con enfermedad del hígado difusa, que podrían presentar alteración cerebral como consecuencia de su patología hepática. Además en este último grupo de pacientes se estudió el metabolismo hepático mediante erm in vivo y ex vivo. en el estudio de esquizofrenia se estudió mediante 1h erm in vivo los perfiles metabólicos de pacientes esquizofrénicos con alucinaciones auditivas, pacientes esquizofrénicos sin alucinaciones auditivas y sujetos control. Se trata de un objetivo original ya que es la primera vez que se aplica esta técnica para el estudio de las alucinaciones auditivas. Las psicosis en general, y la esquizofrenia en particular, forman un grupo heterogéneo de enfermedades para las que se han propuesto diversos fenotipos alternativos, siendo las alucinaciones auditivas uno de los más destacados por su interés fenomenológico, su repercusión clínica y la alta fiabilidad en su medición. Para el estudio se eligieron regiones cerebrales específicas implicadas en diversas hipótesis bioquímicas sobre el desarrollo de la patología. Los resultados obtenidos indican alteraciones metabólicas más destacables en los pacientes con alucinaciones auditivas. En esta línea se encuadra el descenso en ambos hipocampos del n-acetilaspartato (marcador de viabilidad neuronal) en los pacientes alucinadores respecto a los controles. Otro hallazgo importante es que ningún cociente metabólico en el hipocampo correlaciona con la duración de la enfermedad. Globalmente estos resultados no están de acuerdo con la teoría neurodegenerativa de la esquizofrenia. de forma similar, los pacientes con alucinaciones auditivas presentaban un descenso de n-acetilaspartato en el colículo inferior derecho frente a controles. Las alteraciones metabólicas en esta región pueden estar relacionadas específicamente con la patogénesis de las alucinaciones auditivas, ya que este núcleo está integrado en la vía auditiva y tiene un papel modulador de este tipo de estímulos. Los datos sobre la relación entre estos hallazgos metabólicos y los polimorfismos genéticos del transportador de la serotonina son preliminares pero plantean una relación entre metabolismo y genética en la esquizofrenia. a nivel talámico se observó un descenso bilateral del cociente naa/co en el grupo de esquizofrénicos y de este cociente en el tálamo derecho de pacientes con alucinaciones auditivas. Además, la gravedad de las alucinaciones (medida por la escala psyrats) correlacionó de forma significativa con este cociente, tanto en el tálamo derecho como en el izquierdo. Esta estructura es muy importante y tiene un funcionamiento complejo, como un centro integrador de la información sensorial y motora, por lo que no es sorprendente que se haya considerado clave en la patogénesis de la esquizofrenia. Globalmente los resultados metabólicos concuerdan con la hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia. por otro lado, en el estudio de las afecciones hepáticas, la comparación de perfiles metabólicos se centra en casos con hepatitis y cirrosis mediante la aplicación de técnicas de 1h erm in vivo (hígado y cerebro) y hr-mas ex vivo (hígado). mediante hr-mas, se obtuvieron espectros con excelente resolución de pequeñas cantidades de tejido de biopsia hepática humana. En este estudio metabólico, uno de los primeros y más detallados sobre biopsias de tejido hepático humano, se asignaron 80 resonancias correspondientes a 22 metabolitos, entre los que se identificaron 5 previamente no detectados en tejido de hígado humano. También ha sido posible obtener diferentes patrones metabólicos para los pacientes con hepatitis y cirrosis con variación en metabolitos como colina, fosforilcolina, fosfoetanolamina, glutamato y glutamina. La técnica de hr-mas permite el estudio del metabolismo detallado de muestras biológicas con mínima manipulación y poca cantidad y abre nuevas posibilidades como herramienta para la mejora de la caracterización de los tejidos y apoyo al diagnóstico clínico. el estudio del hígado mediante erm in vivo para determinar alteraciones metabólicas de pacientes con hepatitis y cirrosis, así como el diagnostico de diferentes estadios de fibrosis, puso de manifiesto alteraciones de resonancias pertenecientes a lípidos que podrían relacionarse con el desarrollo de nódulos de regeneración. Estas diferencias observadas entre los distintos estadíos pueden proporcionar información adicional para la caracterización in vivo de la fibrosis. Las alteraciones hepáticas crónicas son patologías muy prevalentes en la población y su estudio mediante la aplicación de técnicas no invasivas presenta alta relevancia clínica ya que es una técnica más objetiva, cuantitativa, reproducible y permite el estudio de mayor volumen de tejido, por lo que minimiza el error de muestreo respecto al análisis de tejido hepático obtenido por biopsia. por último, el estudio in vivo de 1h erm cerebral para evaluar cuantitativamente el grado de afección alcanzada derivada del daño hepático en estados preclínicos de eh demostró alteraciones metabólicas cerebrales en los pacientes cirróticos que tienen potencial relevancia a nivel clínico y de investigación. Los resultados muestran alteración de la viabilidad neuronal. Además se observa hiperosmolaridad en astrocitos producida probablemente por el amonio. Los resultados sugieren además que el alcohol produce alteraciones metabólicas cerebrales adicionales a la infección por el virus de la hepatitis c.
Datos académicos de la tesis doctoral «Estudio metabólico de esquizofrenia y enfermedades difusas del hígado mediante espectroscopíade resosnancia magnética«
- Título de la tesis: Estudio metabólico de esquizofrenia y enfermedades difusas del hígado mediante espectroscopíade resosnancia magnética
- Autor: Mª Beatriz Martínez Granados
- Universidad: Universitat de valéncia (estudi general)
- Fecha de lectura de la tesis: 21/07/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Bernardo Celda Muñoz
- Tribunal
- Presidente del tribunal: sebastián Cerdán García-esteller
- eduardo Jesús Aguilar garcia iturrospe (vocal)
- carles Arús caraltó (vocal)
- julio SanJuan arias (vocal)