Tesis doctoral de Alberto Fernández Tejada
En esta tesis doctoral se presenta la síntesis y el análisis conformacional de diferentes péptidos y glicopéptidos que incorporan aminoácidos no naturales así como de los glicopéptidos modelo derivados de n-acetilglucosamina (beta-o-glcnac) con los aminoácidos naturales serina (ser) y treonina (thr). en el primer lugar, se aborda la síntesis y el estudio estructural en disolución acuosa de varias diamidas de alfa-metil-alfa-aminoácidos (péptidos modelo) derivados de ser, thr y beta-hidroxiciclobutan-alfa-aminoácidos, así como sus correspondientes beta-o-glucopeptidos modelo. De este trabajo, puede concluirse que con la incorporación de aminoácidos no naturales, se puede modular a conveniencia el espacio conformacional de los glicopéptidos modelo, tanto la cadena peptídica con la introducción de un grupo metilo en posición alfa del aminoácido (conformaciones plegadas), como el enlace glicosídico con la presencia de un metilo en beta (conformaciones eclipsadas) como la cadena lateral por efecto de ambos sustituyentes (haciéndola más flexible o más rígida respectivamente). Así, estas nuevas moléculas no naturales pueden estabilizar conformaciones ya existentes en moléculas naturales o bien explorar nuevas y atípicas conformaciones. Esta característica podría utilizarse como una herramienta útil para la obtención de sistemas con las preferencias conformacionales deseadas y, en consecuencia, en el diseño de nuevos compuestos con interesante actividad biológica. con la intención de expandir estos nuevos pequeños sistemas, se han sintetizado glicopéptidos de mayor tamaño derivados de la secuencia thr-ala-ala (ala=alanina) diamida en los que además la treonina ha sido sustituida también por aminoácidos no naturales. El análisis conformacional de estos compuestos muestra, en líneas generales, las mismas conclusiones que las observadas con los glicopéptidos modelo anteriores, lo cual indica que el elongamiento de la cadena peptídica no parece afectar significativamente a las preferencias conformacionales de estos glicopéptidos. Además, se ha realizado la síntesis del primer glicopéptido en el que el resto carbohidrato está directamente unido a un aminoácido no natural y cabe destacar que, al contrario que en el caso de glicopéptidos naturales, la beta-o-glucosilación de este péptido no natural es responsable de la aparición de conformaciones extendidas. dando un paso más, se ha sintetizado una secuencia glicopeptídica de consenso formada por seis aminoácidos, que aparece en biomoléculas de gran interés, donde la primera ser está glicosilada con beta-o-glucosa. Además, se ha sustituido este residuo natural por su análogo cuaternario (alfa-metilserina) para lograr la síntesis de un nuevo glicopéptido no natural así como de su análogo sin glicosilar. finalmente, dada la importancia biológica de la beta-o-glicosilación con glcnac ya que está relacionada con enfermedades como la diabetes o el alzheimer, y junto con el hecho de que existe poca información estructural acerca de este novedoso tipo de glicosilación, se ha llevado a cabo la síntesis y el análisis conformacional de los glicopéptidos modelo naturales más sencillos de beta-o-glcnac (con ser y thr) así como de los no naturales que incorporan alfa-metilserina y alfa-metiltreonina. Los resultados revelan un comportamiento totalmente diferente del enlace glicosídico para estos glicopéptidos, con conformaciones alternadas para los derivados de serina y eclipsadas para los de treonina. Como consecuencia de esta diferencia en la conformación del enlace glicosídico, existe una orientación relativa completamente distinta entre el resto carbohidrato y peptídico. Este hecho es responsable de la existencia de moléculas de agua puente en sitios clave que podrían tener importantes implicaciones biológicas, proporcionando el modo de presentación requerido del residuo de glcnac para interaccionar con sus receptores biológicos. conclusión en esta tesis doctoral se presenta la síntesis y el análisis conformacional de diferentes péptidos y glicopéptidos que incorporan aminoácidos no naturales así como de los glicopéptidos modelo derivados de n-acetilglucosamina (beta-o-glcnac) con los aminoácidos naturales serina (ser) y treonina (thr). como conclusión final de esta tesis, cabría destacar que, con la incorporación de aminoácidos no naturales se puede modular a conveniencia el espacio conformacional de los correspondientes glicopéptidos, pudiendo obtener así sistemas con preferencias conformacionales, a la carta.
Datos académicos de la tesis doctoral «Beta-o-clicosilación de peptidos que incorporan aminoácidos no naturales«
- Título de la tesis: Beta-o-clicosilación de peptidos que incorporan aminoácidos no naturales
- Autor: Alberto Fernández Tejada
- Universidad: Rioja
- Fecha de lectura de la tesis: 16/07/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Jesús Manuel Peregrina García
- Tribunal
- Presidente del tribunal: rafael Pedrosa saez
- Juan Luis Asensio alvarez (vocal)
- david Andreu martínez (vocal)
- sonsoles Martín santamaría (vocal)