Tesis doctoral de Cristina Martin Sabroso
La dexametasona juega un papel principal en el tratamiento de linfomas, especialmente en el linfoma linfoblático agudo, debido a su efecto sobre la diferenciación celular, proliferación y apoptosis. Estos efectos son tejido específico y son frecuentes las resistencias. La utilización de altas dosis de dexametasona puede, además, causar importantes efectos secundarios como osteoporosis o síndrome de cushing. El objetivo de este trabajo es mejorar los protocolos de quimioterapia con dexametasona desarrollando micropartículas biodegradables como sistemas de liberación controlada. Dicho objetivo se divide en dos específicos:1. Desarrollar micropartículas biodegradables de dexametasona como sistemas capaces de proporcionar un efecto inhibidor de la proliferación celular prolongado en el tiempo tras una única administración por vía parenteral. 2. Evaluar el efecto que diferentes materiales transportadores utilizados en la elaboración de micropartículas biodegradables pueden tener sobre la inhibición de la proliferación celular inducida por dexametasona. Se desarrolló un protocolo de validación de métodos analíticos para cuantificar fármacos formulados en sistemas poliméricos para administración parenteral. Este protocolo comprende el análisis del fármaco contenido en las micropartículas poliméricas y el liberado desde las mismas. Este protocolo se utilizó para la validación de un procedimiento analítico por hplc para la cuantificación de dexametasona formulada en micropartículas de poli láctico-co-glicolico (plga).Se desarrollaron dos tipos de micropartículas de dexametasona usando diferentes tipos de transportadores: un copolímero sintético de plga, para desarrollar micropartículas poliméricas; y una mezcla de fosfolípidos de huevo con 80por ciento de fosfatidilcolina, ovoalbúmina y trealosa, para obtener micropartículas lipídicas. La optimización del procedimiento de microencapsulación permitió lograr un tamaño adecuado y una alta eficacia de encapsulación. Además, fueron descartadas las incompatibilidades entre el fármaco y los excipientes.Los ensayos de cesión in vitro de la dexametasona desde las micropartículas poliméricas mostraron un eficiente control de la liberación durante más de un mes. Los ensayos en líneas celulares mostraron una muerte celular e inducción de la apoptosis tras una única administración similar a la obtenida con la dexametasona en solución administrada cada 48h. Estos resultados permiten proponer las micropartículas poliméricas como una alternativa a los sistemas de administración de dexametasona actuales en quimioterapia combinada.En las micropartículas lipídicas, la liberación de la dexametasona in vitro fue más rápida, liberándose el 100por ciento de fármaco en 24h. En ensayos en líneas celulares una única administración mostró una inhibición de la proliferación celular comparable con la dexametasona en solución administrada cada 48h. Además hubo un incremento significativo de la inducción de la apoptosis comparado con la dexametasona en solución. Este efecto podría ser debido a los fosfolípidos liberados de las micropartículas lipídicas, lo que podría modificar la permeabilidad de la membrana celular. Esta hipótesis está apoyada por los resultados obtenidos en células pc3 resistentes a glucocorticoides, donde micropartículas lipídicas mostraron efectos antiproliferativos significativos en contraste a la dexametasona en solución.Por otro lado, se desarrollaron micropartículas de ovoalbúmina sin fosfolípidos por la técnica de doble emulsión evaporación del solvente utilizando plga 50:50 como transportador. Estas micropartículas de ovoalbúmina, como la ovoalbúmina en solución, mostraron un efecto de inducción clara de la proliferación de células pc12, principalmente en cortos períodos de incubación.
Datos académicos de la tesis doctoral «Desarrollo de micropartículas de dexametasona como esetrategia para aumentar la eficiacia de los esqjuemas de poliquimiooterapia.«
- Título de la tesis: Desarrollo de micropartículas de dexametasona como esetrategia para aumentar la eficiacia de los esqjuemas de poliquimiooterapia.
- Autor: Cristina Martin Sabroso
- Universidad: Complutense de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 13/01/2014
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Ana Isabel Torres Suarez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: María sofía elisa Negro álvarez
- m. francisca Cano abad (vocal)
- Mª josefa Bernat bernat (vocal)
- Jesús Molpeceres García del pozo (vocal)