Tesis doctoral de Tommaso Cupido
El presente trabajo describe una aproximación a los conceptos comunes en etapas muy tempranas del proceso de descubrimiento de fármacos oncológicos. Estos incluyen la selección de la diana, basada en el conocimiento de la etiología de la enfermedad del cáncer y en una tentativa de comprender los mecanismos moleculares específicos que subyacen en el crecimiento, supervivencia y resistencia a las terapias actuales de las células cancerosas. lejos de la pretensión de haber descubierto nuevos medicamentos contra el cáncer, este trabajo debe ser visto más como una mirada interna de algunos de los más relevantes y modernos enfoques para la identificación de agentes químicos que sirvan para mejorar la comprensión de sistemas biológicos, incluyendo la investigación basada en cribados celulares de alto rendimiento, y el diseño de fármacos basado en estructuras. De esta última aplicación se han presentado dos aspectos diferentes y complementarios: uno basado en la información estructural de la diana macromolecular y otro basado en los aspectos estructurales de los ligandos conocidos para una definida dada macromolecular. 1 – en el primer capítulo, el cribado virtual y el diseño de fármacos basado en estructuras fueron aplicados a la búsqueda de una molécula de modulación de las vías de señalización ras, un tema muy relevante en la terapia del cáncer. El descubrimiento de la primera estructura química para el antagonismo de la proteína humana de sos, que en células de mamífero inicia la señalización ras desatado por la activación de los receptor de tirosina quinasas para los factores de crecimiento, ha sido descrito. Técnicas de rmn se han aplicado para estudiar, in vitro, la unión de una nueva entidad química a la superficie de un fragmento de la proteína recombinante de sos, la cual promueve catalíticamente la activación de ras. Se encontró que la molécula pequeña inhibe la activación de ras mediada por la proteína sos. A concentraciones micromolares. 2 – en el segundo capítulo, se discutió el cribado de alto rendimiento de pequeñas moléculas para la inhibición de la respuesta transcripcional de hedgehog, como también algunos aspectos del seguimiento posterior de los compuestos que resultaron positivos en el cribado primario. El trabajo se centra en una investigación auxiliar y detallada del mecanismo de acción de jk184, un compuesto anteriormente descrito como un inhibidor específico de la respuesta transcripcional activada por hedgehog, como parte del proceso de seguimiento para analizar los compuestos del cribado primario. Los resultados apoyan firmemente que jk184 en realidad funciona como un agente de depolimerización de microtúbulos y, en algunas circunstancias, podría potenciar en lugar de inhibir la transcripción de los genes de respuesta hh. Los resultados destacaron la importancia de los estudios de seguimiento en campañas de cribado de pequeñas moléculas. 3 – en el tercer capítulo se ha descrito la aplicación de búsqueda sistemática, estructural y conformacional para el diseño de fármacos basado en ligando peptídicos. Se aplicó una metodología no caracterizada previamente para la exploración conformacional, dirigida a la optimización del cilengitide, un péptido cíclico antagonista de las integrinas en el desarrollo terapéutico como agente contra el cáncer. La metodología es aplicable no sólo al estudio de caso, sino también a una amplia variedad de péptidos u otros compuestos modulares con interesantes propiedades biológicas.
Datos académicos de la tesis doctoral «Combinatorial strategies in cancer drug discovery«
- Título de la tesis: Combinatorial strategies in cancer drug discovery
- Autor: Tommaso Cupido
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 11/02/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Fernando Albericio Palomera
- Tribunal
- Presidente del tribunal: ernest Giralt lledo
- Ana Rodriguez lopez (vocal)
- (vocal)
- (vocal)