Tesis doctoral de Jordi Pou Sánchez
La aterosclerosis es una enfermedad multifactorial que depende en gran parte de factores ambientales, pero con una fuerte base genética que puede predisponer a padecerla. Además de la susceptibilidad individual, en el desarrollo de esta patología tienen una gran importancia las modificaciones en la expresión génica que se producen en las células como una respuesta homeostática ante estímulos de tipo pro-aterogénico. Esta respuesta es un intento de corregir o adaptar la función celular ante el estímulo, pero puede acabar contribuyendo al desarrollo de la enfermedad. Por otra parte, muchos de los fármacos empleados en el tratamiento y prevención de la aterosclerosis y sus complicaciones actúan en gran parte modificando la expresión o actividad de algunos de los genes relacionados con esta patología. la complejidad de estos procesos y el elevado número de genes que pueden estar implicados constituyen un reto para la comunidad científica. Su conocimiento permitirá una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que conducen al desarrollo de la aterosclerosis, y por tanto, permitirá diseñar estrategias terapéuticas para prevenirla o frenarla. en este contexto, el objetivo general de la presente tesis doctoral ha sido contribuir al estudio de la regulación de la expresión génica en monocitos y macrófagos, células clave en todas las etapas de la aterogénesis, como respuesta ante diferentes condiciones pro-aterogénicas y/o fármacos. La consecución de este objetivo ha llevado a la realizaciónde los cuatro trabajos que se presentan, cuyos objetivos específicos fueron: i. Determinar el perfil de expresión génica en monocitos de pacientes con hiperlipemia familiar combinada (hfc), antes y después de un tratamiento con atorvastatina, mediante la utilización de microarrays de cdna. ii. En un modelo in vitro (monocitos thp-1 diferenciados a macrófagos), determinar el efecto de estímulos pro-aterogénicos sobre la expresión de los genes más relevantes identificados en el anterior objetivo, explorando las víasde señalización intracelulares que resultan afectadas. iii. En el mismo modelo, estudiar el efecto del inhibidor de proteasas ritonavir sobre la expresión de genes que controlan la acumulación de colesterol en el macrófago. las principales conclusiones del trabajo experimental de la presente tesis doctoral han sido las siguientes: i. Los monocitos de pacientes con hfc presentan un perfil de expresión génica diferente de los individuos controles sanos. Los genes diferencialmente expresados corresponden a proteínas con funciones clave en los monocitos, relacionadas con el proceso aterosclerótico. El tratamiento de los pacientes con atv durante un mes es capaz de revertir algunos de los cambios inducidos por la hfc en el patrón de expresión génica de los monocitos circulantes. ii. La expresión de il-1r2 se halla reducida en monocitos de sangre periférica de pacientes con hfc, en macrófagos thp-1 tratados con ldl acetiladas o con vldl, y también en lesiones ateroscleróticas humanas. La represión génica de il-1r2 observada en los tratamientos con lipoproteínas se relaciona con la acumulación intracelular de lípidos en el macrófago. Además, las lipoproteínas evitan el incremento en la expresión de receptores de il-1 y reducen la expresión proteica de la cinasa asociada irak-1 en macrófagos activados por lps. iii. La expresión de tfpi-2 se encuentra incrementada en monocitos de pacientes con hfc en comparación con sujetos control. El tratamiento con trombina provoca el aumento de la expresión, tanto génica como proteica, de tfpi-2 en macrófagos thp-1 y macrófagos derivados de monocitos humanos, mediante un mecanismo en el que se encontrarían implicados nf-kb, erk1/2 y jnk. iv. El tratamiento de macrófagos thp-1 con ritonavir induce un incremento en la expresión de genes implicados en el transporte de colesterol (cd36, abca1 y cyp27), por un mecanismo en el que intervendrían srebp-1, ppar y lxr.
Datos académicos de la tesis doctoral «Regulació de l¿expressió génica en monócits/macrófags per factors pro-aterogénics. modulació farmacológica«
- Título de la tesis: Regulació de l¿expressió génica en monócits/macrófags per factors pro-aterogénics. modulació farmacológica
- Autor: Jordi Pou Sánchez
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 30/06/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Marta Alegret Jorda
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Miguel ángel Lasunción ripa
- josep Ribalta vives (vocal)
- (vocal)
- (vocal)