Tesis doctoral de María Patricia Miranda Azpiazu
La esquizofrenia es una enfermedad mental cuya característica principal es la presencia de sintomatología positiva (habitualmente alucinaciones). El receptor de serotonina 2a (5-ht2ar) es diana farmacológica tanto de drogas alucinógenas como de antipsicóticos atípicos. Numerosos hallazgos muestran la relevancia de 5-ht2ar en esquizofrenia, habiéndose propuesto una sobre expresión e hiperactividad de estos receptores en relación a la enfermedad. Por otro lado, se ha descrito un dímero conformado por 5-ht2ar y los receptores metabotrópicos de glutamato 2 (mglu2rs). La existencia de este heterocomplejo queda establecida en modelos celulares y animales, pero la información disponible en humano es limitada. En este contexto, los objetivos principales del presente estudio fueron: i) determinar la expresión génica de 5-ht2ar y mglu2r, y la posible desregulación de su señalización mediada por factores de transcripción (egrs) y enzimas relacionadas (hdacs) en cerebro humano postmortem (corteza dorsolateral prefrontal) de sujetos con esquizofrenia y controles, y ii) evaluar el status de señalización de diferentes agonistas y antagonistas de 5-ht2ar y mglu2r en cerebro humano de controles. Para ello, se emplearon las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (pcr) y ensayos de estimulación de la fijación de [35s]gtp¿s acoplados a inmunoprecipitación (spa). Los resultados obtenidos apoyan una reducción de la expresión génica de 5-ht2ar en esquizofrenia debida al tratamiento con antipsicóticos atípicos, confirmada mediante posteriores estudios en animales. Se demuestra una selectividad funcional de agonistas y antagonistas 5-ht2ar en cerebro humano, apoyada en estudios con animales transgénicos. Los alucinógenos no sólo inducen la activación de la vía canónica g¿q/11 al activar 5-ht2ar, sino que en presencia del complejo también inducen la activación de proteínas g¿i/o. Estos hallazgos sugieren que las propiedades alucinógenas de los agonistas 5-ht2ar son mediadas fundamentalmente mediante la activación de las proteínas inhibitorias g¿i1 y g¿z, y que esta activación requiere de la presencia del heterocomplejo. Además, se demuestra que el agonista mglu2/3r empleado, ly379268, señaliza específicamente a través de mglu2r y no de mglu3r, así como que sus acciones son también mediadas a través del receptor de dopamina d2 al activar las proteínas g¿q/11 y g¿z.
Datos académicos de la tesis doctoral «Biochemistry, function and pharmacology of serotonin 5-ht2a and group ii metabotropic glutamate receptors in postmortem human brain. interest for psychosis«
- Título de la tesis: Biochemistry, function and pharmacology of serotonin 5-ht2a and group ii metabotropic glutamate receptors in postmortem human brain. interest for psychosis
- Autor: María Patricia Miranda Azpiazu
- Universidad: País vasco/euskal herriko unibertsitatea
- Fecha de lectura de la tesis: 30/09/2014
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- José Javier Meana Martinez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Juan Antonio Micó segura
- joan Salles alvira (vocal)
- María adela Sanchez garcia (vocal)
- José Javier Miguel hidalgo (vocal)