Tesis doctoral de María Castelló Ruiz
Estudio del potencial efecto neuroprotector de fitoestrógenos en el ictus isquémico en rata el accidente cerebrovascular agudo (ictus) es un trastorno neurológico originado por la disminución brusca del aporte sanguíneo cerebral. En la actualidad, la mayoría de los esfuerzos para el tratamiento del ictus se concentran en las intervenciones agudas una vez éste se ha producido. Sin embargo, algunas de estas aproximaciones podrían ser más eficaces si se instauraran antes del ictus: es la neuroprotección profiláctica o prevención primaria del ictus. la hipertensión es el factor de riesgo modificable más importante en el ictus. La presencia de hipertensión además de acelerar los procesos ateroscleróticos (responsables por sí mismos de ictus de tipo isquémicos) induce cambios adaptativos en las arterias cerebrales que aumentan la susceptibilidad del cerebro a la isquemia. Por otro lado el sexo o género (factor de riesgo no modificable) también juega un importante papel en la epidemiología del ictus. Se ha objetivado que las mujeres en edad fértil presentan una menor incidencia y una menor susceptibilidad al daño cerebral tras el ictus que los hombres de la misma edad, sin embargo esta situación de privilegio se pierde tras la menopausia por lo que resulta inevitable sugerir que los estrógenos podrían desempeñar un importante mecanismo de prevención frente al ictus. los mecanismos de neuroprotección de los estrógenos incluyen, por una parte, efectos a nivel vascular, debidos a su capacidad anti-aterogénica y vasodilatadora, y por otra parte, efectos a nivel cerebral actuando sobre diferentes eventos de la cascada isquémica como estrés oxidativo, apoptosis o inflamación. no obstante, la terapia hormonal sustitutiva (ths) utilizada para la prevención de las complicaciones asociadas a la menopausia, ha resultado tener efectos secundarios indeseables que han llevado a la búsqueda de terapias alternativas como son los fitoestrógenos. los fitoestrógenos son un grupo de polifenoles presentes en la dieta y procedentes de varias especies vegetales que muestran cierta capacidad estrogénica debido a su similitud estructural con el estradiol, lo que les capacita para unirse al receptor estrogénico sobre el que pueden actuar como agonistas o antagonistas. Los fitoestrógenos se dividen en tres grupos siendo el más abundante y mejor estudiado el de las isoflavonas presentes fundamentalmente en la soja. Se ha demostrado que las isoflavonas poseen una serie de propiedades vasculares beneficiosas, como son sus efectos hipocolesterolémicos, antioxidantes, antiaterogénicos, vasodilatadores y anti-hipertensores. Estos efectos vasculares junto con su acción directa sobre el tejido cerebral podrían convertir a las isoflavonas en agentes neuroprotectores frente al ictus isquémico. la hipótesis planteada en el presente estudio es las isoflavonas contenidas en la soja reducen la gravedad del ictus isquémico, tanto si están presentes como ingredientes dietéticos con anterioridad al ictus, como si se administran en la fase superaguda una vez se ha producido el ictus. los objetivos planteados incluyen dos variables: el género, animales wistar macho versus wistar hembra, y la hipertensión, animales normotensos wistar-kyoto (wky) versus hipertensos (spontaneously hipertensive rats (shr)) y son: 1. Analizar el efecto de la dieta rica en isoflavonas sobre la presión arterial sistémica registrada al final de la etapa de crecimiento de los animales experimentales. 2. Analizar el efecto de la dieta rica en isoflavonas sobre la hemodinámica cerebral y sistémica durante un episodio de ictus isquémico (isquemia cerebral focal transitoria). 3. Neuroprotección preventiva. Análisis del efecto de la dieta rica en isoflavonas sobre el daño cerebral isquémico evaluado en base a la valoración neurológica y el volumen de infarto. 4. Neuroprotección aguda. Análisis del efecto de las isoflavonas puras administradas en la fase aguda del ictus, sobre el daño cerebral isquémico evaluado en base a la valoración neurológica y el volumen de infarto. el modelo experimental utilizado ha sido el de isquemia focal transitoria de 90 minutos y tres días de reperfusión por oclusión de la arteria cerebral media mediante la técnica del filamento intraluminal en rata. para el estudio de la neuroprotección preventiva se alimentó a los animales de forma prolongada con dos dietas una rica y otra libre de fitoestrógenos antes de inducirles la isquemia cerebral. Para el estudio de la neuroprotección aguda se administraron intraperitonealmente isoflavonas puras (genisteína, daidzeína o biocanina a) 30 minutos después de la inducción de la isquemia cerebral. las conclusiones obtenidas en el presente estudio son: 1.- La presencia de altas concentraciones de isoflavonas en la dieta no impide ni atenúa el desarrollo de hipertensión en ratas shr, ni modifica la presión arterial en ratas normotensas. Por lo tanto, estos resultados no apoyan la eficacia de la intervención nutricional con isoflavonas en el control de la hipertensión. 2.- La presencia de altas concentraciones de isoflavonas en la dieta no influye en la hemodinámica cerebral y sistémica durante el episodio de isquemia-reperfusión en el modelo experimental utilizado en el presente estudio. El perfil evolutivo de todos los parámetros investigados es prácticamente el mismo independientemente de la dieta, del género, de la cepa y de la hipertensión. La implicación es doble: por una parte las isoflavonas no determinan un perfil hemodinámico cerebral durante la isquemia-reperfusión que pudiera considerarse más favorable sobre el posterior daño cerebral; y por otra parte la hipertensión no determina un perfil hemodinámico cerebral durante la isquemia-reperfusión que pudiera considerarse más desfavorable sobre el posterior daño cerebral. 3.- La presencia de altas concentraciones de isoflavonas en la dieta influye en la gravedad del daño cerebral isquémico en determinados grupos experimentales. Atendiendo al estado neurológico y al volumen de la lesión (infarto), la dieta formulada con altas concentraciones de isoflavonas confiere neuroprotección en ratas wistar macho y hembra, pero no en ratas wky o shr macho. El reducido volumen de infarto de las ratas wky cuestiona la idoneidad de esta cepa como control normotenso de la cepa shr en los estudios sobre la influencia de la hipertensión en el ictus. Ahora bien, si se considera la cepa wistar como control positivo de la cepa shr, cabe concluir que las isoflavonas confieren neuroprotección primaria en condiciones de normotensión pero no de hipertensión. 4.- La administración de isoflavonas puras, concretamente genisteína, ha demostrado tener efecto neuroprotector en ratas wistar macho y hembra, y por lo tanto deberían tenerse en cuenta como agentes neuroprotectores capaces de limitar el daño cerebral isquémico cuando se administran en la fase superaguda del ictus. Si bien esta sugerencia se apoya en los resultados obtenidos en condiciones de normotensión, no ocurre lo mismo en condiciones de hipertensión.
Datos académicos de la tesis doctoral «Estudio del potencial efecto neuroprotector de fitoestrógenos en el ictus isquémico en rata«
- Título de la tesis: Estudio del potencial efecto neuroprotector de fitoestrógenos en el ictus isquémico en rata
- Autor: María Castelló Ruiz
- Universidad: Universitat de valéncia (estudi general)
- Fecha de lectura de la tesis: 14/07/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Enrique Alborch Dominguez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: José María Vila salinas
- Ana María Planas obradors (vocal)
- José Castillo sánchez (vocal)
- José Sánchez-prieto borja (vocal)