Tesis doctoral de Pavel BartovskÁ½
Los bencimidazoles son un grupo de compuestos heterocíclicos extensivamente utilizados en el tratamiento de enfermedades, tanto en medicina humana como en veterinaria. Se usan como antihelmínticos, antinematodos y antiprotozoos. Algunos bencimidazoles se emplean, además, como fungicidas en el tratamiento post cosecha de frutas y verduras. la actividad antitumoral presentada por varios de los miembros de la familia ha atraído considerable la atención en los últimos años. Debido a su baja solubilidad en agua, los bencimidazoles se suministran frecuentemente encapsulados en ciclodextrinas para aumentar su eficacia. la colchicina es un alcaloide tricíclico de origen natural. Se ha usado en el tratamiento de gota, reumatismo y fiebre mediterránea. También se ha estudiado su eficacia como neurotoxina en el estudio de la epilepsia y el alzheimer. Recientemente, su potencial actividad antitumoral ha generado expectativas en la investigación del cáncer. la actividad antitumoral de ambos tipos de compuestos (los bencimidazoles y la colchicina) se atribuye a su capacidad de influir en la polimerización de la tubulina y como consecuencia en el proceso de mitosis. el mecanismo preciso de acción no es conocido. Se están llevando a cabo estudios sobre el posible uso de estos fármacos en el tratamiento del cáncer. El objetivo de la investigación sobre los agentes que inhiben la polimerización de la tubulina es determinar el mecanismo preciso de las interacciones. El conocimiento de las interacciones entre fármacos y proteínas, entre las que se encuentra la tubulina, es imprescindible para comprender la biodistribución, el metabolismo, la eliminación y el efecto farmacológico de los fármacos en el organismo. por esta razón se propone la utilización de la fotólisis de destello láser para estudiar las interacciones entre los agentes antimitóticos en estado excitado con las proteínas y las ciclodextrinas. Esta técnica es relativamente novedosa, capaz de proporcionar datos sobre el carácter de las interacciones fármaco/proteína (sitio de unión, porcentaje de ocupación, etc.). A diferencia de otros métodos utilizados comúnmente, la fotólisis de destello láser es muy sensible, requiere baja concentración de sustratos, tiempos bajos de adquisición y proporciona resultados altamente reproducibles. en general, se conoce poco sobre los estados excitados singlete de los bencimidazoles y de la colchicina, mientras que los estados excitados triplete no han sido descritos. En una primera fase se ha procedido a la caracterización fotofísica y fotoquímicas de los compuestos cuyas propiedades no han sido estudiadas con anterioridad. Así, se ha caracterizado el estado excitado triplete del 2-aminobencimidazol, del tiabendazol y de las lumicolchicinas. En este último caso, se ha recurrido a la generación in situ a través de la isomerización de la colchicina. Además, para el 2-aminobencimidazol se ha identificado el radical aminilo. A continuación la formación del estado excitado triplete ha sido utilizada como sonda en estudios mecanísticos sobre la reactividad fotoquímica entre el triplete de distintas cetonas aromáticas y el 2-aminobencimidazol. la segunda fase ha consistido en la valoración del uso de algunas de las especies transitorias seleccionadas para el estudio de interacción con biomoléculas y ciclodextrinas. Así, se ha estudiado el triplete del tiabendazol incluido en ciclodextrinas de distinto tamaño, mientras que se ha elegido la colchicina para el estudio de la interacción con proteínas, tomando como modelo las albúminas séricas humana y bovina. la línea de investigación sigue abierta y actualmente se está trabajando para extender esta metodología a las interacciones de los bencimidazoles y la colchicina con la tubulina, con el fin de profundizar en el conocimiento del mecanismo de acción de los agentes antimitóticos.
Datos académicos de la tesis doctoral «Caracterización fotofísica de compuestos con actividad antitumoral«
- Título de la tesis: Caracterización fotofísica de compuestos con actividad antitumoral
- Autor: Pavel BartovskÁ½
- Universidad: Politécnica de Valencia
- Fecha de lectura de la tesis: 29/07/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Miguel ángel Miranda Alonso
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Jaime Primo millo
- julia Pérez prieto (vocal)
- Luis ramón Domingo asensi (vocal)
- enrique Font sanchis (vocal)