Tesis doctoral de Alessandro Arduini
La acumulación de sales biliares hidrofóbicas en el hígado promueve el desarrollo de la cirrosis biliar. ésta patología está asociada con alteraciones de la función mitocondrial, promoción de la fibrosis y remodelamiento del parénquima hepático. Objetivos: estudiar la biogénesis mitocondrial y la biogénesis ribosomal en el hígado cirrótico. Métodos: se utilizó el modelo experimental de cirrosis inducida por ligadura del ducto biliar común (bdl) en ratas. Resultados y discusión: a) estudio de la biogénesis mitocondrial. El hígado cirrótico muestra una alteración de la regulación a nivel nuclear, con incremento de la fosforilación de nrf-1 y la disminución de gabp-a. El coactivador pgc-1a, regulador positivo de la función de nrf-1 está disminuido en el hígado cirrótico. Tfam, importante proteína implicada en el mantenimiento y trascripción del adn mitocondrial está disminuida en el hígado cirrótico. Se propone una alteración del mecanismo de import de proteínas hacia la mitocondria, ya que disminuyen los niveles de tomm70, que tiene función de receptor de membrana mitocondrial. Se observa también una disminución de la chaperona mthsp70 en la mitocondria. Sin embargo, vdac, proteína con localización membranaria está incrementada en extractos mitocondriales de hígado bdl. Este resultado en coherente con el incremento de tomm40, importante proteína con función de canal de membrana, responsable del import de vdac. Esta alteración en los mecanismos de import son la probable causa del decremento del adn mitocondrial en el hígado cirrótico. B) estudio de la biogénesis ribosomal. En el hígado cirrótico se observa un incremento marcado de pcna, marcador de proliferación, y de la cantidad de adn. Los mecanismos de señalización citosólica están activados en el hígado cirrótico. Un incremento en los niveles de fosforilación de erk1/2 están asociados con un incremento de la fosforilación de c-myc, regulador de la proliferación desde las tres polimerasas. Se observa también un mayor nivel del arnm y de proteína de ubf, factor de regulación de la trascripción desde la arn-pol i. En el hígado cirrótico se observa un incremento en los niveles de arnm de varias proteínas ribosomales (rplp0, rpl30, rpl32, rps16), además del arnm de proteínas responsables del procesamiento y transporte del arn ribosomal. Conclusiones: a) la cirrosis biliar está asociada con una disminución del adn mitocondrial, debido a una marcada disminución de tfam. Este fenómeno está relacionado con una alteración de los niveles de las proteínas responsables del import de proteínas hacia la mitocondria. B) la proliferación celular es activa en el hígado cirrótico. La activación erk1/2 y la fosforilación de c-myc son señales implicadas en el incremento de la biogénesis ribosomal. Este mecanismo incluye el incremento de los niveles de arnm de genes implicados en la síntesis de ribosomas.
Datos académicos de la tesis doctoral «Regulación de la biogénesis mitocondrial y de la biogénesis ribosomal en la cirrosis biliar secundaria en ratas«
- Título de la tesis: Regulación de la biogénesis mitocondrial y de la biogénesis ribosomal en la cirrosis biliar secundaria en ratas
- Autor: Alessandro Arduini
- Universidad: Universitat de valéncia (estudi general)
- Fecha de lectura de la tesis: 25/05/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Juan Sastre Belloch
- Tribunal
- Presidente del tribunal: josé Viña ribes
- Marta Casado pinna (vocal)
- María Monsalve pérez (vocal)
- giuseppe Poli (vocal)