Tesis doctoral de Rosa Mª Reboll Ferrer
Título paragangliomas carotídeos y vagales: consejo genético. introduccion los paragangliomas (pgls) son tumores benignos de origen neuroectodérmico formados por conglomerados de células neuroendocrinas dispersas por todo el organismo. A nivel cervicofacial se denominan paraganglios braquioméricos, y sus células están sometidas al desarrollo de los arcos branquiales y se distribuyen en relación con los grandes ejes vasculares. Tienen una incidencia entre 1/30.000 y 1/100.000 hab., Con un predominio femenino. La edad media de diagnóstico es entre 50 y 60 años. La preValencia de los casos familiares es entre 5 y 50 %. los pgls se deben a una transformación tumoral de los paraganglios fisiológicos por inactivación de un gen supresor tumoral. Se han descrito mutaciones en los genes que codifican las subunidades del complejo mitocondrial ii de la succinato deshidrogenasa (sdh). Existen cuatro síndromes de paraganglioma familiar, y a cada uno le corresponde un locus que codifica una subunidad de la sdh, implicado en mutaciones. El gen del pgl1 codifica la subunidad sdhd que se localiza en el brazo corto del cromosoma 11, y está compuesto por 4 exones. Las mutaciones en este gen se han relacionado con pgls de cabeza y cuello multifocales. Respecto al pgl2, que le corresponde la sdha, no se han identificado pgls que presenten mutaciones en este gen. El gen del pgl3 codifica la sdhc, sus mutaciones rara vez producen tumores multifocales y no se ha descrito ningún caso de malignidad ni feocromocitomas. El gen del pgl4 codifica la sdhb, se han descrito mutaciones relacionadas en feocromocitomas y pgls, y con mayor frecuencia malignizan y desarrollan neoplasias extraparaganglionares como tumores renales y carcinomas tiroideos. el patrón hereditario es autosómico dominante, y el gen sdhd tiene la peculiaridad de presentar una penetrancia incompleta condicionada por impronta parental. hipótesis de trabajo y objetivos – estudio clínico retrospectivo de 25 casos de paragangliomas vagales y carotídeos. – análisis prospectivo del gen sdhd en los 25 casos. – protocolizar el estudio genético del gen sdhd y el consejo genético aplicable a estos pacientes. – planificar como línea de investigación clínica: el estudio de extensión familiar en pacientes con análisis genético positivo, la detección de los casos portadores de la mutación, el diagnóstico y tratamiento precoz de paragangliomas. material y método se han seleccionado 25 casos de paragangliomas vagales y carotídeos, de ellos 12 casos esporádicos (sin familiares afectos conocidos) y 13 casos familiares en un total de 5 familias. De los esporádicos han sido casi todos únicos y carotídeos mientras que los familiares lo más frecuente ha sido encontrar bilaterales y múltiples. La metodología empleada en el laboratorio de biología molecular ha consistido en la secuenciación de la sdhd a partir de una muestra de sangre periférica, y mediante un estudio bioinformático buscar mutaciones puntuales en la misma. resultados utilizando el test exacto de fisher se han encontrado diferencias estadísticamente significativas entre los porcentajes de presencia/ ausencia de mutación y las categorías de las variables siguientes: edad al diagnóstico: p-valor = 0.02658, sexo: p-valor = 0.04211, multicentricidad: p-valor = 0.00171 y asociación familiar: p-valor = 0.00046. se obtuvieron 4 mutaciones: – c.337_340del: 6 casos, 4 familiares y 2 esporádicos, éstos con el estudio de extensión genético resultaron ser dos familias ocultas por la impronta genética, y ambos con paragangliomas carotídeos únicos. – c.129g>a: 4 casos, 1 esporádico y 3 casos miembros de la misma familia. Se caracterizó porque en el caso esporádico se cumplió el fenómeno de impronta genética. – c.274g>t: se obtuvo en 2 casos que eran miembros de la misma familia afectos de paragangliomas multifocales. – c.165_169+14del: 4 casos familiares. Es una mutación no descrita previamente, y el estudio se completó con el análisis de rna que comprobó que se producía una proteína alterada. discusión se han detectado 2 familias de casos esporádicos con el fenómeno de impronta genética. El 100% de los casos con una asociación familiar han resultado portadores. Los tumores multicéntricos han sido más frecuentes en el contexto familiar. La edad media al diagnóstico ha sido más tardía que en otros estudios. Se ha encontrado un caso con ausencia de mutación en el gen sdhd con carcinoma tiroideo. Se ha descrito una mutación asociada al paraganglioma familiar no descrita previamente en la literatura: c.165_169+14del. Una de las pacientes portadora de esta mutación debutó con un paraganglioma laríngeo, y hasta la fecha no se había descrito ningún caso con asociación familiar en la literatura. conclusiones 1. Por los resultados obtenidos en nuestro trabajo, concluimos que el tratamiento de elección de los paragangliomas vagales y carotídeos es quirúrgico. 2. Las secuelas neurológicas por isquemia cerebral durante el postoperatorio son complicaciones muy poco frecuentes. 3. Las mutaciones halladas en el gen sdhd tienen una relación estadísticamente significativa con: la edad en el momento del diagnóstico, el sexo, y con la multicentricidad y la asociación familiar. El perfil del paciente portador de una mutación en el gen sdhd de nuestra serie ha sido el siguiente: edad dentro del intervalo de 31 a 40 años (51%), paciente varón (59 %), tumor multicéntrico (82 %), mayor frecuencia de paraganglioma carotídeo bilateral (40 %), estadio ii de shamblin (82 %), con familiares de primer grado afectos (72 %) y paraganglioma de comportamiento benigno (92 %). 4. El consejo genético debe realizarse a todos los pacientes con mutaciones en el sdh y a sus parientes de primer grado. El análisis molecular del gen sdhd nos ayuda en el diagnóstico de confirmación clínica, el diagnóstico precoz de paraganglioma bilateral o múltiple en casos familiares y en un tiempo futuro: en el diagnóstico molecular preimplantacional. 5. Es muy importante realizar un adecuado asesoramiento en un contexto familiar (consejo genético), que será diferente dependiendo del gen afecto. Para el gen sdhd, debido a la propiedad de impronta genética con penetrancia incompleta, habrá que informar a la familia que este hecho hace que sólo se manifiesten fenotípicamente las mutaciones heredadas por parte del padre y no de la madre, pero estos pacientes pueden transmitir a sus descendientes la mutación. Las mutaciones en los genes sdhb y sdhc no tienen esta característica. 6. En los niños portadores de mutación es adecuado iniciar el cribado mediante angiorm a los 10 años de edad.
Datos académicos de la tesis doctoral «Paragangliomas carotídeos y vagales: consejo genético«
- Título de la tesis: Paragangliomas carotídeos y vagales: consejo genético
- Autor: Rosa Mª Reboll Ferrer
- Universidad: Universitat de valéncia (estudi general)
- Fecha de lectura de la tesis: 26/03/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Jorge Basterra Alegria
- Tribunal
- Presidente del tribunal: miquel Quer agustí
- joaquin Ortega serrano (vocal)
- Manuel Bernal sprekelsen (vocal)
- ignacio Cobeta marco (vocal)