Tesis doctoral de Laura Barrio Real
Rac es una proteína de la familia de las rhogtpasas, unas pequeñas proteínas g monoméricas con capacidad gtpasa, que ciclan entre una conformación inactiva, unida a gdp, y una forma activa unida a gtp. Rac activo se une a múltiple efectores estando implicada en diversos procesos de la célula como la organización del citoesqueleto de actina, adhesión, migración, desarrollo y control del ciclo celular. aunque hasta el momento ninguno de los genes que codifican para las gtpasas rho se ha identificado como oncogén, existen numerosas evidencias que implican a estas proteínas en el proceso de transformación maligna. Un aumento en la actividad de estas gtpasas es característico de numerosos tumores. Este hecho ha inducido a considerar que sus reguladores negativos, las proteínas gap (gtpase-activating protein), que aumentan la actividad gtpasa de esta, conduciendo a su inactivación, podrían ejercer como supresores de tumores. la familia de las quimerinas incluye dos genes: chn1 y chn2, que codifican para 4 proteínas diferentes, generadas por inicio alternativo de la transcripción: ¿1-quimerina, ¿2-quimerina, íY1-quimerina y íY2-quimerina. Todas las proteínas presentan un dominio c1 típico de pkcs y un dominio gap en el extremo c-terminal. Además las proteínas ¿2-quimerina y íY2-quimerina presentan un dominio sh2 en el extremo n-terminal. Nosotros nos hemos centrado en el estudio del gen chn2 que codifica para la íY1 y íY2-quimerina, localizado en el cromosoma 7p15.1. las quimerinas son gaps específicas de rac, para las que se ha sugerido un efecto supresor de tumores. En este sentido se ha demostrado recientemente que la quimerina íY2 bloquea la migración e inhibe la agresividad de células de carcinoma de mama a través de su actividad de gap. Además, en varios tipos de tumores se ha encontrado una disminución en la expresión de las quimerinas, como en glioblastomas, tumores de mama y adenocarcinomas de duodeno. En nuestro laboratorio hemos descubierto varios casos de pacientes con leucemias de estirpe mieloide (leucemia aguda mieloblástica y síndrome mielodisplásico) que pierden un alelo del gen que codifica para la quimerina íY2 como resultado de las alteraciones citogenéticas típicas de esta enfermedad. Todos estos datos sugieren que una disminución en la expresión de la quimerina íY2 puede ser una característica de la progresión tumoral al menos en ciertos tipos de cánceres. en este trabajo nos hemos centrado en varios objetivos: – en primer lugar buscamos mutaciones que pudieran explicar la aparición y desarrollo de diferentes tipos de cánceres. No describimos mutaciones que pudieran considerarse patogénicas, es decir, causantes del desarrollo del tumor. – estudiamos polimorfismos del gen chn2 que se pudieran asociar con la aparición de determinadas enfermedades y síndromes anteriormente relacionados con menores nivel de la proteína. No encontramos relación de estos polimorfismos con la predisposición al cáncer, aunque sí observamos una asociación del polimorfismo c.366g>a del gen con la adicción al tabaco y su consumo prolongado. – describimos nuevas isoformas generadas por procesamiento alternativo de la transcripción del gen chn2, observando localización subcelular y función diferente en algunas de estas variantes transcripcionales respecto a las formas completas. – estudiamos la expresión diferencial de diferentes isoformas entre tejido mamario sano y tumores de mama; entre tejido cerebral sano y tumores del sistema nervioso central. Con el fin de ver si existen diferencias significativas en la expresión de alguna de estas isoformas, que pudieran explicar el desarrollo y la malignización de estos tumores. – estudiamos la regulación de la expresión del gen chn2 a través de estudios de metilación del promotor, observando la presencia de una isla cpg susceptible a metilación en el primer promotor del gen, aunque su hipermetilación, al menos en nuestras muestras, sea la causante del silenciamiento del gen.
Datos académicos de la tesis doctoral «Nuevas aportaciones a la caracterización molecular del gen chn2«
- Título de la tesis: Nuevas aportaciones a la caracterización molecular del gen chn2
- Autor: Laura Barrio Real
- Universidad: Salamanca
- Fecha de lectura de la tesis: 04/03/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- María Jose Caloca Roldan
- Tribunal
- Presidente del tribunal: dionisio Miguel Martín zanca
- eladio Andrés Velasco sampedro (vocal)
- Santiago Ropero salinas (vocal)
- Ana María Pérez castillo (vocal)