Tesis doctoral de Nargisse Nejda
índice ……………………………………………………………………………………………………………………… 9 resumen ……………………………………………………………………………………………………………….. 13 abreviaturas ……………………………………………………………………………………………………… 17 introducción ……………………………………………………………………………………………………… 23 1. El cáncer ………………………………………………………………………………………………. 23 2. El cáncer colorrectal ……………………………………………………………………. 26 2.1. Incidencia y mortalidad ……………………………………………………………… 26 2.2. Etiología …………………………………………………………………………………………… 29 2.3. Diagnóstico ………………………………………………………………………………………. 30 2.4. Localización de los tumores …………………………………………………….. 30 2.5. Clasificación ……………………………………………………………………………………. 32 2.5.1. Clasificación histológica …………………………………………………………… 33 2.5.2. Clasificación clinicopatológica ………………………………………… 34 2.6. Vías moleculares de la tumorogénesis colorrectal ………. 36 2.6.1. Vía supresora y cin …………………………………………………………………… 36 2.6.2. Vía mutadora y msi …………………………………………………………………… 37 2.6.3. Vía mutadora intermedia ………………………………………………………. 40 2.6.4. Vía serrada …………………………………………………………………………………. 41 2.7. Síndromes de ccr desarrollados a través de las distintas vías de carcinogénesis. …………………………………………………………………………….. 42 2.7.1. Ccr esporádico …………………………………………………………………………… 42 2.7.2. Ccr familiar ………………………………………………………………………………… 43 2.7.3. Ccr hereditario …………………………………………………………………………. 43 2.7.3.1. Ccr hereditario polipósico………………………………………………. 44 2.7.3.1.1. Poliposis adenomatosa ………………………………………………. 44 2.7.3.1.2. Poliposis hamartomatosa …………………………………………. 45 2.7.3.2. Ccr hereditario no-polipósico ……………………………………….. 46 2.7.3.2.1. Síndrome de lynch o hnpcc ……………………………………….. 46 2.8. Genes implicados en la tumorogénesis colorrectal ……….. 53 2.8.1. Vía supresora ……………………………………………………………………………… 53 2.8.1.1. Apc …………………………………………………………………………………………….. 53 2.8.1.2. Cdh1 ………………………………………………………………………………………….. 56 2.8.1.3. Kras2 …………………………………………………………………………………………. 58 2.8.1.4. Tp53 ……………………………………………………………………………………………. 61 2.8.1.5. Dcc ……………………………………………………………………………………………. 63 2.8.2. Vía mutadora ……………………………………………………………………………… 64 2.8.2.1. Mutadores primarios …………………………………………………………. 64 2.8.2.2. Mutadores secundarios ……………………………………………………. 72 2.8.2.2.1. Bax ……………………………………………………………………………………… 72 2.8.2.2.2. Tgfbr2 ……………………………………………………………………………….. 74 2.8.3. Metilación en el cáncer colorrectal ………………………………. 77 objetivos ……………………………………………………………………………………………………………… 83 índice- 10 pacientes y métodos ……………………………………………………………………………………….. 87 1. Pacientes y controles ………………………………………………………………………. 87 2. Extracción del adn genómico ……………………………………………………….. 88 3. Análisis de la inestabilidad de microsatélites ………………………. 90 4. Análisis de la pérdida de heterocigosidad……………………………….. 90 5. Análisis del codon 12 del gen kras2 ……………………………………………… 93 6. Análisis de los mutadores secundarios …………………………………….. 97 7. Pcr específica de metilación (msp) ………………………………………………… 98 8. Análisis de polimorfismos en mlh1 ……………………………………………… 101 9. Análisis densitométrico ………………………………………………………………… 105 10. Secuenciación ……………………………………………………………………………………. 105 11. Análisis estadístico …………………………………………………………………………. 106 resultados ………………………………………………………………………………………………………… 109 1. Análisis de la inestabilidad de microsatélites …………………….. 109 2. Análisis de los mutadores secundarios …………………………………… 115 3. Análisis de la metilación ………………………………………………………………. 129 gen mlh1 …………………………………………………………………………………………………………. 130 gen msh2 …………………………………………………………………………………………………………. 140 gen p16 …………………………………………………………………………………………………………….. 150 gen p15 …………………………………………………………………………………………………………….. 160 gen cdh1 …………………………………………………………………………………………………………. 161 fenotipo cimp ………………………………………………………………………………………………. 162 4. Análisis de polimorfismos en el gen mlh1 ………………………………… 165
Datos académicos de la tesis doctoral «Analisis genetico de genes mayores de predisposicion y genes de baja penetrancia en el cancer colorrectal esporadico«
- Título de la tesis: Analisis genetico de genes mayores de predisposicion y genes de baja penetrancia en el cancer colorrectal esporadico
- Autor: Nargisse Nejda
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 29/04/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Antonia María Fernandez Peralta
- Tribunal
- Presidente del tribunal: jose Fernandez piqueras
- vicente Medina arana (vocal)
- nicolas Jouve de la barreda (vocal)
- pedro Artuñedo pe (vocal)