Tesis doctoral de María Del Puig Cozar Santiago
Titulo estudio clínico del linfoma no hodgkin con tomografía por emisión de positrones con 18f-fluordesoxiglucosa (18f-fdg pet). introduccion el tratamiento del lnh depende del estadiaje de la enfermedad, la clasificación histológica y la identificación de los factores pronósticos establecidos. Los métodos de estadiaje estándar son el tac y la rmn para la localización de enfermedad extranodal y la infiltración de médula ósea. La precisión del tac en la identificación de enfermedad ganglionar de pequeño tamaño y extranodal, incluido hígado y bazo es variable, así como la caracterización de masas residuales. Las técnicas funcionales son una gran ventaja en la determinación de enfermedad extranodal y de viabilidad. En este sentido, la 18f-fdg pet es una técnica utilizada en el diagnóstico y seguimiento del linfoma no hodgkin, pero ha sufrido un proceso de instauración y de reevaluación hasta su definitiva difusión e implantación en el manejo de los pacientes afectos por esta enfermedad. el manejo de esta patología se ha venido haciendo con estudios llevados a cabo en los servicios de radiología y de medicina nuclear convencional, aunque con limitada sensibilidad y especificidad, viéndose necesaria la confirmación histológica en numerosos casos y la finalización de largos y agresivos tratamientos para una nueva reevaluación, retrasándose así la modificación de los mismos, en caso de no respuesta, lo que ha conllevado no tanto una morbilidad asociada sino también un coste agravado que podríamos evitar en algunos casos. el lnh es una entidad neoplásica hematológica, que presenta distintos grados de agresividad, lo que supone distintos manejos terapéuticos y distintas probabilidades de recaída. Puede llegar a ser agresivo en sus estadios más avanzados iii y iv, si bien su correcto manejo permite aumentar estas tasas de supervivencia y estos factores pronósticos. se denominan linfomas a un grupo heterogéneo de tumores del sistema inmune que aparecen en ganglios linfáticos y/o tejidos linfáticos del parénquima de los órganos. Se clasifican en dos grupos: linfomas hodgkin (lh) y no-hodgkin (lnh) con grandes diferencias clínicas y terapéuticas. Los lh se manifiestan inicialmente en un 90% en ganglios linfáticos, se acepta que su origen es monofocal y posteriormente se diseminan por vía linfática, sin embargo se pueden diseminar por contigí¼idad o por vía hematógena a cualquier órgano, principalmente a hígado, pulmón y médula ósea. Cuando el bazo no se haya infiltrado la invasión del hígado es excepcional, por el contrario cuando el hígado está afectado también lo está el bazo. La médula ósea está afectada en fases avanzadas. el grupo de los linfomas no hodgkin (lnh) tiene su origen en la proliferación de células linfoides detenidas en diversas etapas de su desarrollo madurativo, sus características dependen del punto de detención, tipo de célula localización y grado de masa tumoral. Dentro de este grupo se encuentran, desde procesos largos e indolentes con largas supervivencias, a neoplasias muy agresivas. Durante muchos años la clasificación más utilizada ha sido la de rappaport, más tarde han aparecido otras muchas, entre las cuales, en europa, la más conocida en la de lennert (grupo kiel); el interés de encontrar una correcta clasificación reside en que el pronóstico de estos linfomas y la terapia depende en gran medida del tipo histológico y del grado de malignidad (bajo, intermedio y alto), más que del estadio de la enfermedad. Actualmente se suelen distinguir dos grupos pronósticos: de bajo grado de malignidad o bajo agresivos y otro con los demás tipos que se llaman agresivos, dentro de estos está un subgrupo muy agresivo, con pronóstico particularmente malo que incluye al linfoma linfoblástico, de burkitt y linfomas periféricos en estadio iv. las técnicas que se han utilizado clásicamente para realizar el estudio de extensión de los linfomas presentan diversas limitaciones. La tac desde su introducción ha sido la principal técnica de imagen para la estadificación de los linfomas, con bajo coste y gran disponibilidad. Respecto a la afectación ganglionar la tac es capaz de evaluar el número, el tamaño localización y reacción periférica de las adenopatías. Pero no puede detectar afectación linfomatosa en ganglios de tamaño normal, ni diferenciar si el aumento del tamaño de los ganglios se debe a causas benignas, ya que no presentan signos patognomónicos. comparado con la tac las otras técnicas han tenido un papel secundario en el diagnóstico de la extensión de los linfomas. La rmn puede ayudar a detectar infiltración de la médula ósea, en el resto de la estadificación no aporta nada nuevo. La gammagrafía con 67galio se considera de poca utilidad como método de estadificación inicial y se emplea para valorar masas residuales tras el tratamiento con una sensibilidad entre el 70-90% para valorar viabilidad en masa supradiafragmáticas y alrededor del 50% en las abdominales. la apertura, en el curso de estos últimos años, del uso tutelado que se le ha dado a esta técnica nos ha permitido reevaluar, en el momento actual las tasas de sensibilidad y especificidad de la misma con respecto a los pacientes afectos de esta enfermedad, y contribuir a un mejor manejo de los mismos, en función ya no solo de los criterios pronósticos clínicos, ni de los datos analíticos o incluso de los hallazgos radiológicos, sino también mediante la incorporación de la pet-fdg tanto en el momento del estudio de extensión, como en la valoración de la respuesta precoz, de la viabilidad de las masas residuales y de la respuesta a fin de tratamiento así como del posterior seguimiento de los mismos. por otro lado la falta de equipos en entidades hospitalarias públicas y, en el momento actual, la poca disponibilidad de recursos para la síntesis del fármaco a inyectar para llevarlos a cabo, también han contribuido a un enlentecimiento en la implantación de esta técnica. la pet (tomografía por emisión de positrones) es una técnica de imagen que valora la actividad metabólica celular, y concretamente el aumento de la avidez de las células tumorales por la glucosa, dado el aumento de sus procesos glicolíticos. es una técnica de diagnóstico por la imagen, dentro del campo de la medicina nuclear. Utiliza imágenes de la distribución en el organismo de diversas moléculas marcadas con isótopos radiactivos emisores de positrones, previamente inyectadas al paciente. La información que proporciona estas imágenes es enormemente variable en función de la molécula inyectada. Siempre se trata de una información de índole funcional, metabólica o bioquímica, muy distinta a la información predominantemente morfológica, estructural o anatómica que suministran la mayoría de las técnicas de diagnóstico por imagen. la molécula más utilizada es la fluordesoxiglucosa, marcada con 18f, conocida por las siglas fdg. La pet con fdg proporcionan mapas que indican la actividad metabólica, en especial el metabolismo de la glucosa, de los distintos tejidos y lesiones. los isótopos emisores de positrones son básicamente cuatro: 15o, 13n, 11c y 18f, con unos periodos de semidesintegración muy cortos: 2, 10, 20 y 110 minutos respectivamente; esto hace que su uso quede restringido a las proximidades de los ciclotrones en los que se fabrican. únicamente el 18f y las moléculas marcadas con él, como es la fdg, pueden administrarse en lugares que estén a un máximo de 3-4 horas de distancia. las imágenes de pet se obtienen mediante cámaras de positrones que han ido evolucionando a lo largos de estas últimas décadas, llegando a implantarse, en el momento actual, cámaras híbridas pet/tac. se trata de una técnica de cuerpo completo, que permite valorar la extensión de los tumores en todos los tejidos del cuerpo en un solo estudio. La detección tumoral en base a cambios bioquímicos es, en ocasiones, más precoz y precisa que la detección basada en cambios anatómicos. de esta manera la propuesta de nuestro estudio es evaluar la eficacia de la técnica pet con respecto a las técnicas de radiología convencional. hipótesis de trabajo la técnica pet ha quedado abierta en el momento actual para cuatro supuestos lo cual podría representar un cambio en el manejo inicial del enfermo afectado de linfoma y en su posterior seguimiento. Nos planteamos como hipótesis optimizar el uso del pet como herramienta diagnóstica para el estudio del lnh evaluando su posible implicación en el manejo de los pacientes afectos por esta enfermedad consiguiendo una mejor adecuación del método diagnóstico pet a los distintos estadios de la enfermedad. dentro de las guías y de los protocolos de actuación y manejo del lnh contamos con las técnicas de radiología convencional tales como radiografía, tac y rmn. En el caso del pet para el estudio de los linfomas, se podría convertir en técnica de referencia para el estadiaje, así como para la valoración de respuesta y para el seguimiento de los mismos. pensamos que las restricciones que ha sufrido la técnica han supuesto un manejo, no inadecuado, pero sí insuficiente, que en el momento actual nos proponemos revisar. en este estudio se plantean incógnitas que nos proponemos analizar: 1. ¿existe un correcto estadiaje y valoración del grado de afectación inicial guiado por criterios metabólicos con respecto a los anatómicos?: – afectación supra y/o infradiafragmática – estadificación inicial – ¿podemos confirmar la posible infiltración esplénica y en medula ósea con las técnicas de uso habitual (biopsia) invasivas o con pet? 2. ¿es posible confirmar una respuesta precoz al tratamiento guiada únicamente por criterios morfológicos? – ¿qué aporta en este sentido el pet?: – ¿podría condicionar un cambio a terapias más agresivas o tratamientos de consolidación de las actuales? 3. ¿es la técnica pet un método que pueda predecir el índice de respuesta global al tratamiento? ¿añade datos en cuanto al pronóstico?: – ¿pet o tac para estudio de masa residual? – ¿confirma una remisión completa? – ¿condiciona un cambio de manejo terapéutico? – progresión a formas más agresivas 4. ¿aporta el pet datos relevantes para el seguimiento tras finalizar la terapia?: – ¿permite la confirmación de la remisión mantenida en el tiempo? – ¿reevaluamos con pet a los pacientes con sospecha de recidiva? objetivos estudiar cómo se está llevando a cabo el manejo del paciente con lnh mediante pet en el curso de la implantación de la técnica y su estado actual en el ámbito hospitalario. establecer valores de sensibilidad, especificidad y valores predictivos del pet con respecto a las técnicas morfológicas habituales en los distintos estadios de la enfermedad. evaluar el estadio inicial y los posibles cambios de estadiaje y por tanto de manejo de los pacientes según las técnicas empleadas. valorar el impacto de la técnica pet en las decisiones clínicas y terapéuticas tras la realización de los distintos pet según el momento de la enfermedad. identificar aspectos funcionales, de calidad de imagen y respecto a valores cuantitativos, de relevancia en las distintas fases de la enfermedad (estadiaje inicial, valoración de respuesta precoz y de repuesta tras tratamiento, en la caracterización de masa residual y en fase de seguimiento) mediante el pet. establecer un algoritmo o guía clínica para el manejo del paciente con del lnh mediante el pet que facilite al clínico su actuación, de forma que disponga de una guía útil, sencilla y de fácil disponibilidad. material y metodos se realizan las exploraciones con un tomógrafo pet ecat exat hr+ (siemens) adquiriendo imágenes tras 50 minutos postinyección de 18f-fdg a dosis de 2-10 mbq/kg de peso. se mantiene en reposo en fase de incorporación del trazador, desde el momento de la inyección hasta el de la adquisición de las imágenes previa eliminación fisiológica de la orina para evitar artefactos y disminuir la dosis de radiación. se procesan las mismas en una estación de trabajo de siemens. se incluyen en el estudio pacientes con diagnóstico de lnh remitidos desde los distintos servicios de hematología-oncología de la comunidad, tanto desde hospitales públicos como desde entidades privadas. el estudio es prospectivo y en cuanto a la metodología realizamos estudios comparativos de las técnicas habituales de diagnóstico (fundamentalmente el tac) con respecto al pet, tanto en el estadio inicial como en la valoración de respuesta precoz. Se valora la variabilidad del metabolismo de las lesiones en relación a la histología del lnh y con respecto a los índices pronósticos obtenidos con los datos clínicos, así como la eficacia del pet con respecto a los mismos. evaluamos el impacto de la técnica en las sucesivas decisiones clínicas. Validamos los valores cuantitativos tras el tratamiento quimioterápico y con respecto a los parámetros de adquisición como posible marcador de la evolución. establecemos la necesidad de realizar pet de seguimiento en relación a los distintos estadiajes iniciales y a los datos clínicos susceptibles de recidiva de enfermedad. en todos los casos se obtiene el consentimiento informado. el análisis de las imágenes se realiza de dos formas: 1. Análisis visual de las imágenes tanto en tres dimensiones como en modo plana, tanto en blanco y negro como en distintas paletas de colores. Las áreas de mayor intensidad se interpretan como zonas con aumento de metabolismo glicérico de carácter tumoral (excluyendo las localizaciones anatómicas que de forma fisiológica presentan intensidades similares a las tumorales: orina y masa cerebral) 2. Análisis cuantitativo de las áreas sugestivas de malignidad o dudosas. Utilizamos el suv (standardized uptake value) para caracterizar las lesiones. resultados – una baja tasa del uso del pet para el manejo del paciente con lnh – valores estadísticos superiores para el pet con respecto al tac en el correcto estadiaje de la enfermedad en sus fases iniciales, con el consiguiente alto impacto en las decisiones del clínico. – un alto valor pronostico del pet con respecto al intervalo libre de enfermedad y con respecto a la supervivencia total. – mayor fiabilidad de los criterios funcionales para la caracterización de las masas residuales. – confiar en el pet como método de seguimiento y como arma diagnóstica en las sospechas de recurrencia de enfermedad. a la vista de estos resultados realizamos un algoritmo diagnóstico que podría incluirse dentro de las guías para el manejo de los pacientes con lnh.
Datos académicos de la tesis doctoral «Estudio clinico del linfoma no hodgkin con 18f-fdg pet«
- Título de la tesis: Estudio clinico del linfoma no hodgkin con 18f-fdg pet
- Autor: María Del Puig Cozar Santiago
- Universidad: Universitat de valéncia (estudi general)
- Fecha de lectura de la tesis: 09/05/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Antonio Mateo Navarro
- Tribunal
- Presidente del tribunal: ana Lluch hernandez
- José Luis Carreras delgado (vocal)
- francesca Pons pons (vocal)
- María dolores Abos olivares (vocal)