Tesis doctoral de Ana Ferrer Del álamo
El linfoma de células del manto (lcm) es una entidad heterogénea tanto en sus aspectos biológicos como en su comportamiento clínico. La existencia de pacientes resistentes al tratamiento de primera línea, así como la elevada tasa de recaídas y progresiones en los enfermos con buena evolución inicial, sugieren que, de manera análoga a otros síndromes linfoproliferativos b, existen alteraciones en los mecanismos reguladores de la apoptosis. Por otro lado, el lcm es una entidad clínicamente poco homogénea, toda vez que algunos enfermos presentan expresión hemoperiférica e infiltración del sistema nervioso central (snc), dos complicaciones controvertidas y no suficientemente estudiadas. Con todos estos datos, la hipótesis planteada fue que la heterogeneidad observada en el lcm podría estar relacionada con la existencia de alteraciones en los mecanismos de apoptosis en un subgrupo de pacientes y, por tanto, se relacionaría con el pronóstico de estos pacientes. Asimismo, el análisis exhaustivo de los enfermos que presentan expresión hemoperiférica o infiltración del snc permitiría establecer cuáles son las características clínicas y biológicas que determinan la aparición de estas complicaciones en un subgrupo de enfermos. En este contexto nos planteamos los siguientes objetivos: 1) estudiar las bases moleculares de la regulación de la apoptosis en el lcm, tanto en líneas celulares como en células tumorales primarias; 2) analizar la incidencia, el significado biológico y clínico de la leucemización en esta entidad; 3) estudiar la incidencia, la evolución clínica y los factores predisponentes para el desarrollo de infiltración del snc en los pacientes afectos de lcm. En el primer trabajo de la tesis se incubaron células de cuatro líneas de lcm y 10 pacientes con fludarabina, mitoxantrona y mafosfamida; se analizaron el efecto citotóxico, el cambio de conformación de bax y bak, la pérdida de potencial de membrana mitocondrial, la activación de caspasas, la proteólisis de la parp y las modificaciones en los niveles de expresión de proteínas proapoptóticas, antiapoptóticas e inhibidoras de la apoptosis. En el segundo estudio se analizó una serie de 48 pacientes afectos de lcm; la existencia de leucemización se valoró morfológicamente y mediante citometría de flujo. En 27 pacientes se realizaron asimismo estudios de hibridación genómica comparada (cgh). En el tercer y último trabajo se estudió una serie de 82 pacientes diagnosticados de lcm; el estudio del líquido cefalorraquídeo (lcr) se realizó mediante citología en todos los enfermos y mediante citometría de flujo en algunos casos. las conclusiones obtenidas de estos trabajos fueron las siguientes: 1) la citotoxicidad observada tras la incubación con mitoxantrona, fludarabina y mafosfamida en las líneas celulares sensibles y en las células primarias de lcm fue debida a la inducción de apoptosis por activación de la vía mitocondrial. 2) la maquinaria implicada en la vía mitocondrial de apoptosis es funcional en el lcm pero para su completa activación requiere la integridad de los sensores de daño al adn. 3) la inducción de apoptosis en el lcm se acompañó de una disminución en los niveles de expresión de las proteínas antiapoptóticas mcl-1 y bcl-xl y de la proteína inhibidora de la apoptosis xiap. 4) la expresión hemoperiférica detectada mediante citometría de flujo es un hecho prácticamente constante en el lcm, probablemente relacionado con el comportamiento biológico de esta entidad. 5) los pacientes con lcm que presentan al diagnóstico linfocitosis igual o superior a 5 x 10elevado a 9/l se caracterizan por presentar alteraciones cromosómicas diferenciales y un peor pronóstico. 6) la infiltración del snc en el lcm es una complicación frecuente, principalmente en los pacientes con histología blastoide, índice proliferativo elevado, ldh sérica elevada e ipi de riesgo alto. 7) la infiltración del snc suele ser un acontecimiento tardío en la evolución del lcm que aparece durante la progresión de la enfermedad o como parte de una recidiva generalizada. Por ello, el papel de la profilaxis de esta complicación debe ser investigado en el contexto de tratamientos iniciales más efectivos que los actuales.
Datos académicos de la tesis doctoral «Factores pronósticos biológicos y clínicos en el linfoma de células del manto«
- Título de la tesis: Factores pronósticos biológicos y clínicos en el linfoma de células del manto
- Autor: Ana Ferrer Del álamo
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 25/01/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Francesc Bosch I Albareda
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Miguel angel Piris pinilla
- María José Terol casterí (vocal)
- silvia Montoto almirall (vocal)
- pedro Jares gerboles (vocal)