Tesis doctoral de Verónica Fernández Pascual
Las neoplasias linfoides agrupan un conjunto de enfermedades que, aunque comparten ciertas características comunes, presentan una gran heterogeneidad en su biología y manifestaciones clínicas. En la presente tesis se han estudiado los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo y progresión de distintas entidades que se incluyen dentro del grupo de los linfomas no-hodgkin de célula b (nhl, del inglés non-hodgkin lymphoma), especialmente el linfoma de células del manto (mcl, del inglés mantie cell lymphoma) y la leucemia linfática crónica (cll, del inglés chronic lymphocytic leukemia), los cuales son linfomas de célula b pequeña. el estudio de genes implicados en la proliferación de mcl ha permitido la construcción de un modelo predictor de la supervivencia de los pacientes basado en la expresión de los cinco genes ran, myc, tnfrsf10b, pole2 y slc29a2. Este modelo se puede aplicar tanto en material congelado como en tejidos biológicos fijados en formol e incluídos en parafina (ffpe, del inglés formalin-fixed and paraffin-embedded tissue), pudiendo ser útil en la toma de decisiones terapéuticas. Además este predictor es más preciso y objetivo que las medidas inmunohistoquímicas del índice proliferativo ki67. Por otro lado se ha estudiado el gen mdm2, implicado en las vías de respuesta al daño al dna, las cuales se encuentran frecuentemente alteradas en mcl. Se ha observado que, a parte de las alteraciones del gen p53, el aumento de la expresión génica de mdm2 se correlaciona directamente con la disminución de la supervivencia en mcl. En algunos casos este aumento de la expresión puede darse por ganancias del locus genómico del gen, mientras que la presencia del snp309 en su promotor no se relaciona con cambios de la expresión. la desregulación de los mecanismos implicados en la muerte celular programada o apoptosis también juega un papel clave en los procesos de tumorogénesis. Se ha observado que los receptores de muerte tnfrsf10a y tnfrsf10b se encuentran poco mutados en neoplasias linfoides, indicando que su alteración no es relevante para explicar la resistencia a la apoptosis observada en estos tipos de linfoma. De todos modos, la presencia del polimorfismo a1322g en el dominio de muerte de tnfrsf10a se asocia con un aumento del riesgo a sufrir mcl y cll, mientras que la presencia del polimorfismo c626g en el dominio de unión a ligando de tnfrsf10a parece jugar un papel protector en mcl, sugiriendo un posible papel de dichos polimorfismos en la resistencia a la muerte medida por trail. finalmente, el estudio global de las alteraciones que participan en los fenómenos de progresión clínica temprana de la cll ha permitido determinar la modulación de la expresión de un pequeño grupo de genes (58) que participan en distintas vías celulares. Destaca un subconjunto de genes que actúan en la inhibición de la adhesión y motilidad celulares, los cuales presentan una disminución de su expresión. También se ha observado que la progresión clínica de las cll se asocia, en algunos casos, con la inactivación de ciertos genes supresores de tumores. Por otro lado, la evolución temprana de este tipo de leucemia parece implicar poca inestabilidad cromosómica.
Datos académicos de la tesis doctoral «Análisis de los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo y progresión de los linfomas de célula b pequeña«
- Título de la tesis: Análisis de los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo y progresión de los linfomas de célula b pequeña
- Autor: Verónica Fernández Pascual
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 30/01/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Elias Campo GÁ¼erri
- Tribunal
- Presidente del tribunal: marí§al Pastor anglada
- armando López guillermo (vocal)
- silvia Hernández llodr? (vocal)
- joan Gil santano (vocal)