Tesis doctoral de Irene López Vilchez
Existen evidencias de que la ruptura de la placa aterosclerótica inestable puede desencadenar la formación de un trombo oclusivo, causando la aparición de accidentes isquémicos vasculares. El factor tisular (ft), conocido como el principal iniciador de la cascada de la coagulación, ha sido objeto de estudio en esta tesis. Mediante modelos in vitro hemos evaluado su papel en la hemostasia, tanto expuesto en una superficie como en forma circulante expuesto en microvesículas lipídicas (mv-ft), cuyos niveles se han encontrado incrementados en algunas patologías asociadas a elevado riesgo cardiovascular. Hemos observado que el ft expuesto en una superficie podría ejercer un efecto adhesivo para las plaquetas, además de su papel en la coagulación, y sugerimos el factor de von willebrand como una molécula clave en esta adhesión. Sin embargo no debe ignorarse que tanto tras una lesión vascular como tras la ruptura de una placa de ateroma, la exposición de ft vendrá acompañada de colágeno (col). En base a esto, también hemos evaluado la contribución relativa a la trombogénesis de distintas combinaciones de col y de ft. Siendo aquella donde hay pequeñas cantidades de ft rodeado de grandes cantidades de col la combinación con mayor potencial oclusivo, lo que ayudaría a comprender el comportamiento tras la ruptura de una placa de ateroma atendiendo a su composición en fty col. En cuanto al mv-ft, hemos comparado ft de origen placentario (contaminado con otros antígenos entre ellos el cd62-p) y ft recombinante relipidado, evidenciado que las plaquetas poseen mecanismos para internalizar mv-ft y transportarlo en su interior hasta su liberación en la zona de crecimiento del trombo. En este trabajo también se ha explorado el papel del ligando fisiológico del ft, el fviia, el cual indujo una agregación irreversible de la suspensión plaquetaria con mv-ft en su interior, en ausencia de proteínas plasmáticas. En esta tesis también se han estudiado el efecto de otros sistemas capaces de potenciar la trombogénesis. Hemos visto que la presencia de antígenos de inflamación, como el cd62-p, acelera la interacción de ft por las plaquetas, ya que la internalización del ft recombinante, que no posee cd62-p, se produjo a menor velocidad. Otro sistema estudiado ha sido los mecanismos serotoninérgicos, normalmente infravalorados en la hemostasia. Si bien es conocido que tras un evento cardiovascular el 20% de los casos desarrollará un cuadro de depresión, lo que aumenta 4-5 veces el riesgo de sufrir un segundo evento cardiovascular; recientemente también se está sugiriendo, que la presencia de síntomas depresivos podría estar prediciendo la aparición de un evento cardiovascular. La conexión parece estar en las plaquetas y los mecanismos serotoninérgicos. Hemos visto que la serotonina (5-ht) incrementa la trombogénesis y la fibrinoformación en un modelo in vitro de trombogénesis, efecto que es prevenido por la incubación previa con un inhibidor selectivo de la recaptación de la 5-ht. Además, hemos visto que la 5-ht induce preactivación de las plaquetas, y expresión en ellas de antígenos procoagulantes como el factor v de la coagulación. Lo más interesante es que esta preactivación inducida por 5-ht es capaz de potenciar también la internalización de mv-ft por las plaquetas induciendo la agregación plaquetaria irreversible. Estos trabajos ofrecerían evidencias a nivel experimental de la relación que parece haber entre depresión mayor y riesgo cardiovascular. en estos trabajos también se han utilizado estrategias inhibidoras que parecen interferir en la internalización del ft como es el uso de un antiplaquetario (anti gplibllla) y un anticuerpo contra la cd62-p, también se han utilizado heparinas que prevendrían la agregación irreversible en presencia de fviia, o bien de un inhibidor de la recaptación de la 5-ht que previene los efectos inducidos por la presencia de la 5-ht en los modelos experimentales utilizados.
Datos académicos de la tesis doctoral «Factor tisular, inflamacion y mecanismos serotoninergicos: contribucion a las complicaciones isquemicas mediadas por plaquetas«
- Título de la tesis: Factor tisular, inflamacion y mecanismos serotoninergicos: contribucion a las complicaciones isquemicas mediadas por plaquetas
- Autor: Irene López Vilchez
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 29/04/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Ana Mª Galán Silvo
- Tribunal
- Presidente del tribunal: núria Pujol moix
- enric Carreras pons (vocal)
- José Rivera pozo (vocal)
- magdalena Heras fortuny (vocal)