Tesis doctoral de Viviane Elias Khalil
Los alcaloides que contienen el núcleo tetrahidroisoquinolínico o tetrahidro-b-carbolínico representan dos importantes grupos de productos naturales con una amplia diversidad estructural y propiedades biológicas significativas, cuyas características son esenciales en el estudio y descubrimiento de nuevos fármacos. El objetivo global del trabajo de investigación que se recoge en esta memoria se basa en establecer un procedimiento general y eficaz, a partir de precursores comunes, para la síntesis enantioselectiva de tetrahidroisoquinolinas y tetrahidro-b-carbolinas, que permitiera acceder a una variedad de derivados sustituidos en las posiciones carbonadas del anillo de piperidina. El planteamiento sintético general consiste en la preparación de oxazolotetrahidroisoquinolinas y oxazolotetrahidro-b-carbolinas, como sintones quirales, mediante reacción de ciclocondensación entre el (r)-fenilglicinol y ácidos 2-acilfenilacéticos o 2-acil-3- indolilacéticos, respectivamente. En la primera etapa, se prepararon los derivados de los ácidos 2- acetil- y 2-formil-fenilacético necesarios para el estudio de la reacción de ciclocondensación con el (r)-fenilglicinol como inductor de la quiralidad. Así, se obtuvieron las correspondientes oxazolotetrahidroisoquinolinas con buenos rendimientos y con total estereoselectividad a partir de d-ceto-ácidos y con elevada diastereoselectividad a partir de d-aldehído-éster. A partir de dichas lactamas tricíclicas quirales a través de diferentes transformaciones; 1) apertura reductiva estereoselectiva del enlace c-o del anillo de oxazolidina (cuando r = me) o 2) introducción estereocontrolada de diferentes sustituyentes en posición c-1 mediante reacción de a- amidoalquilación con reactivos de grignard, eliminación del resto de feniletanol y reducción del carbonilo lactámico se ha descrito, en tan sólo 4 etapas, la síntesis total enantioselectiva de diversas tetrahidroisoquinolinas sustituidas en c-1, tales como: la (-)-o,o-dimetilcoclaurina, las (-)- norcriptostilinas ii y iii, y la (-)-crispina a; o bien, la síntesis formal de los alcaloides (+)-ometilarmepavina, zanoxilina, (-)-norcoclaurina y las (+)-criptostilinas ii y iii, entre otros. Además, el potencial de esta metodología se pudo demostrar con la síntesis enantiodivergente de la (+)- y la (-)- salsolidina a partir de una misma fuente de quiralidad. En la segunda etapa, se estudió la introducción de un grupo metilo en posición c-3 del anillo de isoquinolina mediante la vía de acoplamiento de vinil triflato a lactamas protegidas (n-boc o n-co2me) y posterior reducción estereoselectiva del doble enlace de las n-acilenaminas formadas. De este modo, la transformación a derivados enantiopuros de 1,3-dimetil-1,2-dihidroisoquinolinas se alcanzó con excelentes rendimientos en tan sólo 5 etapas de síntesis. La hidrogenación en medio ácido (hclac) de las 2-acil- 1,3-dimetil-1,2-dihidroisoquinolinas transcurre con completa o elevada estereoselectividad y constituye un procedimiento para la preparación de cis-2-acil-1,3-dimetiltetrahidroisoquinolinas enantiopuras. No obstante, se ha demostrado que el estereocentro en c-1 de las cis-1,3- dimetiltetrahidroisoquinolinas no sustituidas en el átomo de nitrógeno epimeriza con facilidad en condiciones ácidas (tfa) para dar mezclas cis/trans. En la tercera etapa, se extrapoló la metodología previamente desarrollada en la síntesis de tetrahidroisoquinolinas sustituidas en c-1 a la síntesis enantioselectiva de tetrahidro-b-carbolinas. Para ello, se prepararon los derivados de los ácidos 2- acil- y 2-formil-3-indolilacéticos no sustituidos sobre el nitrógeno indólico, o bien sustituidos por un grupo alquilo o por grupos atractores de electrones y se estudiaron estos sustratos en la reacción de ciclocondensación. Se ha demostrado que para acceder a oxazolotetrahidro-b-carbolinas es preciso partir de ácidos 2-acil-3-indolacéticos sustituidos en el nitrógeno indólico por un grupo alquilo. A partir de dichas lactamas tetracíclicas se describe la síntesis total enantioselectiva del (-)-nmetiltetrahidroharmano y de los alcaloides (+)-(r)-tetrahidroharmano, (+)-(r)-komaroidina y la primera síntesis enantioselectiva de la (-)-(r)-acetilkomaroidina, con excelentes rendimientos químicos.
Datos académicos de la tesis doctoral «Síntesis enantioselectiva de alcaloides derivados de la tetrahidro-ss-carbolina y la tetrahidroisoquinolina«
- Título de la tesis: Síntesis enantioselectiva de alcaloides derivados de la tetrahidro-ss-carbolina y la tetrahidroisoquinolina
- Autor: Viviane Elias Khalil
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 08/07/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Mercedes Amat Tusón
- Tribunal
- Presidente del tribunal: daniele Passarella
- lidia Feliu soley (vocal)
- (vocal)
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