Tesis doctoral de ángel Herrero Méndez
Nuestro laboratorio describió, en 2004, un posible mecanismo que explicaría la capacidad de los astrocitos de reactivar la glucolisis ante un fallo mitocondrial. A través del incremento en amp producido por la inhibición mitocondrial (cidad y col., 2004), la proteína kinasa dependiente de amp (amp kinasa) activa, probablemente por fosforilación, la pfkfb3, que es la isoforma mayoritaria de la pfkfb en cerebro, y esto es suficiente para incrementar rápidamente la velocidad de la glucolisis y promover supervivencia (almeida y col., 2004). Ahora, en esta memoria describimos que las neuronas carecen de este acoplamiento metabólico porque no expresan la proteína pfkfb3, así como ninguna de las isoformas de la pfkfb, aunque sí sus respectivos rna mensajeros. Adicionalmente, demostramos que la proteina pfkfb3 está sujeta a una continua degradación proteolítica por ubiquitinación, promovida por la e3 ubiquitina ligasa apc/c-cdh1. No sabemos cómo se degradan (si es que lo hacen) las otras tres isoformas, pero sí mostramos que este mecanismo es suficiente para explicar la escasa velocidad glucolítica neuronal en comparación con sus células vecinas los astrocitos. En efecto, éstos expresan bajos niveles de cdh1 y tienen escasa actividad apc/c-cdh1, lo que les permite acumular pfkfb3 y tener una robusta glucolisis. así, la glucosa no parece ser el sustrato metabólico bioenergético por excelencia para las neuronas. Según nuestros resultados, las neuronas utilizan la glucosa preferentemente para oxidarla a través del ciclo de las pentosas fosfato, y así ayudar a regenerar el glutation. Esto explica que, al incrementar pfkfb3 en neuronas, bien sea por su acumulación tras inhibición de apc/c-cdh1, bien por sobreexpresión directa del cdna de la pfkfb3, se estimule la velocidad de la glucolisis y disminuya la velocidad del ciclo de las pentosas fosfato, generando estrés oxidativo y muerte neuronal
Datos académicos de la tesis doctoral «Regulación de la 6-fosfofructo-2-kinasa-2,6-bisfosfatasa (pfkfb) en neuronas: importancia en estrés oxidativo y neurodegeneración«
- Título de la tesis: Regulación de la 6-fosfofructo-2-kinasa-2,6-bisfosfatasa (pfkfb) en neuronas: importancia en estrés oxidativo y neurodegeneración
- Autor: ángel Herrero Méndez
- Universidad: Salamanca
- Fecha de lectura de la tesis: 10/07/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Juan Pedro Bolaños Hernandez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: José María Medina jimenez
- angel Reglero chillon (vocal)
- mohamad yehia El-mir el-halak (vocal)
- Elena Hidalgo hernando (vocal)