Tesis doctoral de Aida Ripoll Gonzalez
Actualmente el problema de la resistencia antibiótica es motivo de gran preocupación, en particular el de las beta-lactamasas de espectro extendido (blee) es el de mayor importancia clínica por el grave problema terapéutico que representan. En los últimos años, se han diseminado desde el ambiente hospitalario, y dentro de éstas, las del grupo ctx-m, son las mayores responsables. El tratamiento de elección para las infecciones debidas a microorganismos productores de blee son los carbapenems, pero su gran consumo ha conducido a la emergencia y diseminación de resistencia a estos fármacos. La combinación de beta-lactámicos e inhibidores de beta-lactamasas (blibl) es otra opción terapéutica, cada vez más valorada. Esta tesis aborda el tratamiento con blibls desde tres aspectos diferentes que constituirán tres capítulos.Capítulo 1.Selección in vitro de variantes de escherichia coli productores de ctx-m resistentes a la combinación de blibl.La exposición de bacterias portadoras de beta-lactamasas tipo ctx-m (grupos 1, 2 y 9) a concentraciones crecientes de amoxicilina-clavulánico, selecciona fácilmente variantes con susceptibilidad disminuida a blibls. Se encontraron tres tipos de cambios aminoacídicos en las enzimas ctx-m que confieren fenotipos de resistencia que complicarían su detección en la clínica (s130g, s237g o k234r). La mutación s130g proporciona resistencia a blibl e hipersensibilidad a cefalosporinas de amplio espectro (antagonismo pleiotrópico). Por el contrario, en las enzimas ctx-m con los cambios s237g y k234r, el antagonismo pleiotrópico es menor, ya que son capaces de hidrolizar ambos grupos de antimicrobianos. Aunque el antagonismo pleiotrópico observado en variantes con la mutación s130g dificultaría su emergencia y diseminación, la aparición de mutaciones adicionales (l169s) que compensan la pérdida de actividad frente a las cefalosporinas, podrían facilitar su selección.Capítulo 2. Detección de variantes genéticas de las beta-lactamasas ctx-m con fenotipos de resistencia a blibls: enmascaramiento con otros mecanismos de resistencia.Se realizó un estudio multicéntrico a través de seimc, para evaluar la capacidad de 64 hospitales públicos españoles, para interpretar la sensibilidad a los antibióticos beta-lactámicos (incluídos los blibl) y los mecanismos de resistencia. Para ello se enviaron 14 cepas de e. Coli (portadoras de diferentes ctx-m con y sin las mutaciones descritas en el capítulo anterior y cepas control). Muchos laboratorios no informaron de la resistencia a blibls en las cepas portadoras de las variantes ctx-m (s130g, k234r y s237g), identificando el mecanismo de resistencia como blee. Un 67.7% informó la producción de irts en las variantes s130g, y en las variantes k234r (30.7%) y s237g (14.3%) se atribuyó una combinación de blee y otro mecanismo de resistencia. La mayoría de los centros (80%) realizan modificaciones de las categorías clínicas cuando infieren un determinado mecanismo de resistencia, hecho que conduce a un consumo elevado de ciertos antimicrobianos.Capítulo 3. Farmacodinámica de la selección de e. Coli productores de ctx-m con resistencia a blibls: predicción de la respuesta clínica basado en estudios de cinética de muerte.El objetivo fue analizar la aparición espontánea de resistencia de alto nivel a piperacilina-tazobactam (ptz) mediante experimentos in vitro de cinéticas de muerte en e. Coli productores de ctx-m, simulando infecciones con bajo inóculo (bacteriemia) y, si ocurren, determinar si existen restricciones biológicas para su selección in vivo. Se obtuvieron variantes con alto nivel de resistencia a las 8h del inóculo en el caso de la cepa de e. Coli portadora de ctx-m-15 con el cambio s130g. Solo algunos clones fueron estables después de eliminar la presión antibiótica, pero presentaron un coste biológico del 14% que haría difícil su mantenimiento y fácilmente serían desplazados por bacterias sensibles después de eliminar la presión antibiótica.
Datos académicos de la tesis doctoral «Evaluación selección y detección de beta-lactamasas ctx-m con el espectro de acción ampliado.«
- Título de la tesis: Evaluación selección y detección de beta-lactamasas ctx-m con el espectro de acción ampliado.
- Autor: Aida Ripoll Gonzalez
- Universidad: Complutense de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 28/11/2013
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Juan Carlos Galan Montemayor
- Tribunal
- Presidente del tribunal: lucas Domínguez rodríguez
- Jesús Oteo iglesias (vocal)
- Juan ignacio Alos cortes (vocal)
- María isabel Morosini reilly (vocal)