Tesis doctoral de María Royo Cañas
El cáncer es uno de los grandes retos de la práctica clínica. Las razones son multiples, entre ellas, la inestabilidad genética de las células malignas, cuya consecuencia son mutaciones que producen resistencia contra fármacos o drogas establecidas. Otro problema es la toxicidad de estas drogas sobre células y tejidos normales. Algunos de los aspectos más negativos se producen durante el tratamiento. Por ello, algunos tipos de cáncer son resistentes al tratamiento. La búsqueda de nuevas aproximaciones es esencial para poder superar estas complicaciones. la apoptosis o muerte celular programada juega un importante papel en la regulación de células normales. Dicho proceso es regulado por una gran variedad de señales intra y extracelulares. Existen dos sistemas que están íntimamente relacionados con la regulación del sistema inmune: el sistema fas/fasl y el sistema apo2l y sus receptores. las células tumorales han desarrollado mecanismos para evadir el control del sistema inmune. Un mecanismo para ello, es la pérdida de expresión de receptores de muerte y diversas caspasas como ocurre en melanoma (hahne et al., 1996) y tumores de esófago (gratas et al., 1998), lo que en algunas veces se correlaciona con fenotipos hiperproliferativos (martínez-lorenzo et al., 1998). fas es una proteína transmembrana que, una vez ligada por su ligando natural o por anticuerpos agonistas, induce la muerte de la célula que lo expresa por apoptosis (ashkenazi y dixit, 1998). La activación de los linfocitos t a través de su receptor de antígeno (tcr) induce, junto con la función efectora del linfocito, la expresión de fas en su superficie y, posteriormente, la expresión de fasl y el correspondiente «suicidio» celular (lenardo et al., 1999). Se sabe que fallos en el sistema fas/fasl producen linfoproliferación y enfermedades autoinmunes sistémicas como las observadas en los ratones lpr y gld (watanabe-fukunaga et al., 1992; takahashi et al., 1997). Fallos equivalentes en estos sistemas en humanos producen los llamados síndromes linfoproliferativos atípicos (rieux-laucat et al., 1998). apo2l/trail es una proteína transmembrana de tipo ii, que pertenece a la familia del receptor de tnf (pitti et al., 1996; wiley et al., 1995). Como otros miembros de la familia del tnf, trail forma homotrímeros que unen tres moléculas de receptor. Estudios funcionales han mostrado que este ligando tiene una potente habilidad para inducir apoptosis en una gran variedad de líneas tumorales (ashekenazi et al., 1999; walczak et al., 1999; seki et al., 2003) lo que ha estimulado el interés de apo2l como agente terapeutico tumoral. Aunque la principal función biológica de trail parece ser la inducción de apoptosis, el papel fisiológico de este ligando todavía no está perfectamente establecido. en el presente trabajo, y aprovechando la experiencia previa del grupo investigador en este campo, se pretende analizar la posible aplicación de apo2l recombinante como terapia alternativa para tumores agresivos como adenocarcinoma de colon. El adenocarcinoma es una neoplasia de las células epiteliales. El cáncer de colon es el más común del tubo digestivo (entre el 15 y el 35% de todos los casos). estudios en ratones knockout indican que trail tiene un papel importante en la vigilancia antitumoral del sistema inmune (cretney et al., 2002; takeda et al., 2001). Trail induce apoptosis interaccionando con sus receptores (leblanc and ashekenazi, 2003). Se han identificado diferentes receptores para trail, incluyendo dr4 (pan et al., 1997), killer/dr5 (wu et al., 1997), trail-r3 (sheridan et al., 1997) y trail-r4 (marsters et al., 1997), así como el receptor soluble, osteoprotegerina (opg). Sin embargo, solo los receptores dr4 y dr5 tienen conservados los dominios de muerte y son capaces de señalizar hacia apoptosis. la forma soluble de trail recombinante es de gran interés para terapia del cáncer. Se ha descrito que la administración de trail en modelos animales experimentales, incluyendo ratones y primates, induce una reducción significativa del tumor sin toxicidad sistémica (ashekenazi et al., 1999; walczak et al., 1999). en resumen, trail induce apoptosis de manera selectiva en una gran variedad de células tumorales, pero no en la mayoría de células normales, lo que lo hace de gran interés como un agente prometedor para terapia del cáncer. La resistencia de diferentes células a la muerte por trail, podría estar producida por la baja expresión de sus receptores en la membrana celular. en cuanto al papel del sistema fas/fasl, existen datos contradictorios en la bibliografía sobre si la expresión de fasl en la membrana de los tumores podría servir de contra-ataque del sistema inmune (zhu et al., 2005; zhang et al., 2005; favre-felix et al., 2000). con los objetivos propuestos, este trabajo pretende aclarar el papel de los sistemas fas/fasl y apo2l y sus receptores en la agresividad del adenocarcinoma.
Datos académicos de la tesis doctoral «Mecanismos de apoptosis en la regulación de líneas celulares de cáncer de colon: implicación de los sistemas fas/fasl y apo2l/trail y sus receptores«
- Título de la tesis: Mecanismos de apoptosis en la regulación de líneas celulares de cáncer de colon: implicación de los sistemas fas/fasl y apo2l/trail y sus receptores
- Autor: María Royo Cañas
- Universidad: Zaragoza
- Fecha de lectura de la tesis: 02/07/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Mª José Martínez Lorenzo
- Tribunal
- Presidente del tribunal: María Iturralde navarro
- m. inmaculada Monleón brau (vocal)
- iván Marcos campos (vocal)
- angel Ferrandez arenas (vocal)