Tesis doctoral de Alicia Lacoma De La Torre
El impacto de las infecciones pulmonares es mayor que el de otras enfermedades infecciosas, ya que presentan una elevada tasa de morbilidad y mortalidad. En el caso de las infecciones del tracto respiratorio superior, éstas suelen ser de origen viral y tienden a ser leves, mientras que las del tracto respiratorio inferior están más asociadas a un origen bacteriano y suelen ser más severas. De entre los síndromes clínicos frecuentemente asociados a hospitalización y morbi-mortalidad, destacarían la neumonía adquirida en la comunidad (nac) y la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (epoc). en el manejo de la nac, un diagnóstico precoz y una valoración del grado de severidad son de gran importancia, porque ambos guían las decisiones referentes al tratamiento adecuado y a la necesidad de hospitalización. Se han descrito y validado diversas escalas de gravedad, pero la mayoría no valoran el grado de severidad, sino el riesgo de muerte, que está altamente influenciado por la edad y la presencia de enfermedades co-existentes. Estas escalas son herramientas útiles para valorar el riesgo de muerte y la necesidad de ingreso hospitalario, pero no son capaces de predecir el pronóstico una vez que el tratamiento se ha iniciado, ni tampoco permiten valorar la necesidad de nuevas intervenciones o cambios en el tratamiento. Por otro lado, en algunos casos es difícil distinguir las neumonías de otras entidades clínicas, como serían las exacerbaciones de la epoc o las infecciones bronquiales, ya que los signos clínicos son inespecíficos, y la placa de tórax puede ser patológica de forma basal, especialmente en los ancianos y los pacientes con epoc. en cuanto a la epoc, es la enfermedad respiratoria de mayor preValencia e impacto socio-económico, representando en nuestro ámbito la cuarta causa de muerte. La epoc tiene un curso crónico y progresivo, alternando períodos de estabilidad clínica y períodos de exacerbación. El diagnóstico de las exacerbaciones es principalmente clínico, y está basado en la presencia de síntomas específicos, tales como la disnea, el volumen de esputo y su purulencia. Aunque, los estudios microbiológicos de muestras de esputo con tinción de gram y cultivo bacteriológico están especialmente indicados para pacientes con epoc severa o pacientes que han sufrido fracasos terapéuticos previos, el aislamiento de patógenos en muestras de esputo durante un episodio de exacerbación, presenta controversia, siendo la posible contaminación con flora orofaringe, uno de los aspectos más discutidos. las exacerbaciones son episodios importantes en la historia natural de la epoc, afectando su progresión y pronóstico. Diversas características clínicas han sido aceptadas como factores pronóstico de morbilidad y mortalidad durante un episodio de exacerbación. Pero, a pesar de su interés epidemiológico, el valor predictivo de estos parámetros difiere entre estudios y la mayoría no permiten una valoración individual del riesgo. en los últimos años, diversos biomarcadores se han erigido como herramientas para el manejo de las enfermedades infecciosas. Un biomarcador es un parámetro que se determina de forma objetiva, y que se evalúa como un indicador de un proceso biológico normal, un proceso patogénico o como respuesta farmacológica a una intervención terapéutica. Biomarcadores sistémicos, como la proteína c-reactiva (pcr), la neopterina y más recientemente algunos precursores de hormonas y péptidos con funciones metabólicas y cardiovasculares se han evaluado para el diagnóstico y pronóstico de determinadas enfermedades infecciosas, siendo complementarios a los parámetros clínicos y microbiológicos. De este último grupo de biomarcadores, destacan la procalcitonina (pct), el pro-péptido natriurético atrial (mr-proanp) y la pro-adrenomedulina (mr-proadm), que son precursores de moléculas con diferentes funciones biológicas. La pct es el precursor de la calcitonina, y sus niveles se han asociado a la presencia de infecciones bacterianas sistémicas. El mr-proanp es un fragmento del proanp, que es un marcador de disfunción cardíaca. Y finalmente, el mr-proadm es un fragmento del precursor de la adm y tiene función vasodilatadora, antibacteriana, metabólica e inmunomoduladora. para poder detectar y cuantificar los biomarcadores de interés en muestras biológicas, se han desarrollado diferentes immunoensayos basados en la reacción antígeno-anticuerpo. Estos ensayos han de ser robustos, fáciles de usar y sus límites de detección, así como sus valores de sensibilidad y especificidad han de estar en acuerdo con el síndrome clínico considerado. En el caso concreto de la pct, se está desarrollando un nuevo ensayo inmunocromatográfico (ict) más sensible y que ha de permitir la detección de forma fácil y rápida en muestras de sangre total. Este hecho tiene especial relevancia, porque durante las infecciones respiratorias, los niveles de pct, pese a estar elevados, se mantienen en un rango de concentraciones más estrecho en comparación con los niveles que se observan durante las infecciones bacterianas sistémicas. Disponer de biomarcadores fáciles de detectar en muestras de suero y plasma que faciliten la identificación de la posible etiología, y de algún modo reflejar la respuesta del huésped a la infección, permitirían un uso más sensato de los tratamientos antibióticos y una monitorización de la evolución clínica. El éxito del uso de terapias inmunomoduladoras diseñadas para modular la respuesta inflamatoria también depende de un mayor conocimiento de los mediadores implicados. Además, dado que algunos biomarcadores son mediadores de procesos fisiológicos, sus niveles también pueden ser considerados como factores pronósticos. los objetivos principales de esta tesis son establecer la utilidad de los biomarcadores sistémicos en el manejo de la nac y las exacerbaciones de la epoc. Específicamente, determinar si los biomarcadores correlacionan con la etiología y la severidad de estas entidades clínicas. Y en segundo lugar, estudiar la importancia de las características de los inmunoensayos para un uso óptimo de los biomarcadores. Es importante identificar aquellos pacientes con síntomas de infección del tracto respiratorio inferior que son susceptibles de tener una infección bacteriana, porque las opciones de tratamiento y necesidad de hospitalización pueden ser diferentes. en nuestra experiencia, hemos encontrado que los niveles de pct y mr-proadm eran significativamente superiores en aquellos pacientes con diagnóstico final de neumonía en comparación con los pacientes con diagnóstico de exacerbación de epoc o infección bronquial. De hecho, estos dos biomarcadores también mostraron niveles significativamente elevados en pacientes con diagnóstico bacteriano de seguridad en comparación con los casos de probable origen bacteriano u origen desconocido. Estos resultados demuestran que durante las neumonías, la pct y el mr-proadm tienen una clara relación con la etiología bacteriana. Al considerar el microorganismo implicado, los niveles de pct están significativamente elevados en la neumonía neumocócica en comparación con otras etiologías. En el caso de los pacientes epoc exacerbados, la identificación de la etiología mediante el uso de biomarcadores sistémicos es más difícil, pese a que los criterios de anthonisen y la presencia de determinados síntomas específicos pueden sugerir un origen bacteriano. De hecho, el mayor inconveniente es la ausencia de un gold standard microbiológico y la posible colonización del árbol traqueobronquial, que limitan el valor del resultado del cultivo de esputo. En el caso de la neopterina, los niveles fueron significativamente inferiores en las exacerbaciones con aislamiento de bacterias patógenas en comparación con las exacerbaciones con resultado de flora normal o cultivo negativo, sugiriendo que a lo mejor estas últimas eran de origen viral, en comparación con la pct y la pcr que no mostraron diferencias significativas. La identificación de la etiología de la neumonía y de las exacerbaciones mediante la determinación de los niveles de mr-proanp no es clínicamente fiable. De hecho, el mr-proanp esta involucrado en diversos procesos fisiopatológicos, de manera que debe reflejar disfunción y severidad más que etiología. en pacientes con neumonía, es esencial establecer el grado de severidad, para así poder tomar las decisiones referentes al tratamiento y a la necesidad de hospitalización. Para ello, existen diferentes escalas de gravedad. Las escalas pronosticas más usadas son el pneumonia severity index (psi) y el curb-65. Ambas escalas han estado validadas y son fiables para la predicción de mortalidad. En nuestra experiencia, los niveles de pct, mr-proanp y mr-proadm correlacionan significativamente con el psi, con niveles más elevados en aquellos pacientes clasificados como de alto riesgo en comparación con los de bajo riesgo. Sin embargo, dado que los niveles de pct están elevados en la neumonía neumocócica, especialmente cuando es bacteriémica, si se usa como marcador pronóstico puede tener algunas limitaciones, ya que esta influenciada por la etiología. En el caso del mr-proanp y el mr-proadm, los niveles se incrementan también con el curb-65. Un hallazgo importante en cuanto al mr-proanp es que aunque los niveles estén incrementados en presencia de enfermedades de origen cardíaco, este hecho no interfiere en la asociación del mr-proanp con el psi. Los niveles de mr-proanp, mr-proadm y pct están significativamente elevados en aquellos pacientes que desarrollan complicaciones asociadas a la neumonía, incluyendo ingreso a uci y mortalidad. En los últimos años, se han desarrollado dos nuevas escalas pronósticas: severe cap (scap) y smart-cop. Nuestros resultados muestran que los niveles de pct, neopterina, mr-proanp y mr-proadm fueron más elevados en pacientes con criterios scap, y en pacientes clasificados en alto riesgo en comparación con los de bajo riesgo. En el caso de smart-cop, únicamente los valores de neopterina mostraron niveles superiores en los pacientes con alto riesgo de necesitar soporte intensivo y vasopresor. Smrt-co es la versión modificada de smart-cop, y los niveles de pct, pcr y mr-proadm mostraron niveles más elevados en pacientes con alto riesgo en comparación con los de bajo riesgo. estas escalas pronosticas no están diseñadas para ser re-evaluadas durante el curso del episodio, de manera que no permiten identificar aquellos pacientes con mayor riesgo de fracaso terapéutico, ni tampoco permiten valorar la necesidad de nuevas intervenciones o cambios en el tratamiento. Es en este contexto, que las determinaciones seriadas de biomarcadores pueden ser una alternativa. Nuestros resultados muestran que las determinaciones seriadas de pct y mr-proanp pueden ser útiles para el manejo de los pacientes con neumonía. De hecho, los valores de mr-proanp se mantuvieron elevados a lo largo del tiempo en aquellos pacientes que desarrollaron algún tipo de complicación, y en pacientes clasificados en grupos de alto riesgo según el psi y el curb-65. En aquellos pacientes que no desarrollaron complicaciones, hubo una disminución significativa de los niveles de pct entre el día 1 y el día 3. la epoc es una enfermedad con un alto componente sistémico, que se traduce en un aumento de biomarcadores y mediadores sistémicos en sangre periférica. Las exacerbaciones son episodios que influencian el pronóstico de la enfermedad. La valoración de la severidad se basa en parámetros clínicos, que pueden complementarse con el uso de biomarcadores sistémicos. Nuestros resultados muestran que los niveles de pct, pcr y mr-proanp disminuyen en el mes posterior al episodio de exacerbación, y que todos los biomarcadores están más elevados en pacientes que morían en el mes posterior al episodio de exacerbación, disminuyendo a medida que el momento de la muerte se producía más tarde. para detectar y cuantificar la concentración de biomarcadores en muestras biológicas, tales como el suero y el plasma, se requiere de tests rápidos, fáciles de usar y suficientemente sensibles. Específicamente, en el campo de las infecciones respiratorias, los niveles de pct se encuentran en un rango de concentraciones más estrecho que los valores observados durante la sepsis. Recientemente, se ha desarrollado un nuevo ensayo ict que permite la detección de pct en sangre total y que es apto para su uso tanto a nivel ambulatorio como hospitalario, con resultados prometedores. en resumen, en el manejo de los pacientes con neumonía, así como en los pacientes epoc exacerbados, los biomarcadores pueden ser una herramienta útil y complementaria a los parámetros clínicos y microbiológicos. Para su uso óptimo, es importante tener en cuenta las posibles limitaciones, como serian la influencia de las comorbilidades o los tratamientos previos. En el futuro, disponer de un panel de biomarcadores, unos reflejando etiología, y otros reflejando severidad resultaría útil para el manejo de las infecciones del tracto respiratorio inferior. Las determinaciones puntuales y seriadas complementan la valoración clínica, y permiten valorar la evolución clínica. Desde un punto de vista técnico, los ensayos automatizados son suficientemente sensibles; sin embargo tests más rápidos y fáciles de implementar también serian una buena alternativa.
Datos académicos de la tesis doctoral «Utilitat de la determinació sistémica de nous biomarcadors en el maneig de les infeccions respiratóries«
- Título de la tesis: Utilitat de la determinació sistémica de nous biomarcadors en el maneig de les infeccions respiratóries
- Autor: Alicia Lacoma De La Torre
- Universidad: Autónoma de barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 20/05/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- José Antonio Domínguez Benítez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: jordi Almirall pujol
- delia Goletti (vocal)
- (vocal)
- (vocal)