Tesis doctoral de Teresa Femenía Cantó
El propósito de esta tesis doctoral fue caracterizar de forma más precisa el papel del peptido opioide endógeno dinorfina en la respuesta emocional de ansiedad y estrés así como evaluar la predisposición y vulnerabilidad por el consumo continuado y voluntario de etanol en ratones desprovistos del gen de la prodinorfina (pdynko) y sus homólogos naturales. para ello se han utilizado diferentes técnicas, para evaluar la actividad motora espontánea mediante la prueba del campo abierto y el estado de ansiedad en ratones machos desprovistos del gen de prodinorfina empleando diferentes paradigmas experimentales con distintos tipos de estímulos ansiogénicos. Se han determinado las diferencias basales y la respuesta funcional en situación de estrés agudo por restricción de movimiento en el eje hipotálamo hipófisis adrenal. Se ha evaluado la respuesta ansiolítica de las benzodiacepinas mediante la prueba de la caja clara y oscura, y la expresión génica de diferentes subunidades del receptor gabaa en el núcleo de la amígdala mediante rt-pcr. Se han cuantificado proteínas del complejo apoptótico fas/fadd y las vías de señalización asociadas relacionadas con la respuesta al estrés, mediante técnicas inmunológicas. Por otro lado, se ha estudiado también la vulnerabilidad por el consumo de etanol (prueba de la preferencia condicionada de lugar) y las diferencias en el consumo prolongado y voluntario de etanol. Se han evaluado los efectos metabólicos de la administración aguda de elevadas dosis de etanol (grado de hipotermia, pérdida del reflejo de enderezamiento, movimientos inducidos por la manipulación y concentración de etanol en plasma). Se han determinado las modificaciones de expresión génica de péptidos opioides (proencefalina), receptor cannabinoide cb1, tirosina hidroxilasa y trasportador de dopamina por estudios de hibridación in situ, así como también la funcionalidad de los receptores opioides mu, delta y kapa por autorradiografía funcional de receptores (fijación de [35s]gtpgamma s estimulado por agonistas) en regiones del cerebro implicadas en el refuerzo y recompensa por las drogas de abuso. los resultados muestran: 1. La eliminación del gen que codifica el péptido endógeno opioide dinorfina produce un elevado grado de ansiedad en una variedad de paradigmas experimentales con diferentes estímulos ansiogénicos. 2. La ausencia del gen de la prodinorfina produce alteraciones en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal modificando la expresión génica de pomc en el núcleo arqueado del hipotálamo y aumentando su sensibilidad en respuesta al estrés agudo por restricción de movimiento. 3. La eliminación de prodinorfina reduce la acción ansiolítica de la benzodiacepina bromazepam, lo que se acompaña con alteraciones en la expresión génica de las subunidades que conforman el receptor gabaa, en la amígdala. 4. En los ratones carentes de prodinorfina se encuentran reducidas las proteínas de señalización fadd y erk implicadas en las repuestas de estrés en el hipotálamo y la corteza cerebral. 5. La ausencia del gen pdyn aumenta la preferencia y la vulnerabilidad por el consumo de etanol en un modelo de consumo crónico y voluntario de alcohol. 6. El aumento en el consumo de etanol en ratones desprovistos del gen de la prodinorfina se relaciona con cambios funcionales en el cerebro de estos ratones en la expresión génica de proencefalina, tirosina hidroxilasa y del transportador de dopamina, así como también alteraciones en los receptores mu-, delta- y kapa-opioides en núcleos clave del sistema de recompensa en el cerebro. Estos cambios podrían determinar la mayor vulnerabilidad genética por el consumo de etanol de los ratones pdyn ko. 7. La coexistencia de aumento en la ansiedad junto con la mayor vulnerabilidad por el consumo de etanol sugiere que el ratón carente de dinorfina pudiera utilizarse como modelo animal de patología dual. en su conjunto los datos sugieren que cambios en las características funcionales del gen de la prodinorfina podrían relacionarse con una mayor vulnerabilidad por determinados trastornos de ansiedad, reducción en la eficacia ansiolítica de las benzodiacepinas y mayor tendencia a desarrollar dependencia alcohólica.
Datos académicos de la tesis doctoral «Papel de la dinorfina en los mecanismos que regulan la respuesta emocional y su implicación en la dependencia alcohólica. un posible modelo animal de patología dual.«
- Título de la tesis: Papel de la dinorfina en los mecanismos que regulan la respuesta emocional y su implicación en la dependencia alcohólica. un posible modelo animal de patología dual.
- Autor: Teresa Femenía Cantó
- Universidad: Miguel hernández de elche
- Fecha de lectura de la tesis: 18/03/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Jorge Manzanares Robles
- Tribunal
- Presidente del tribunal: José Francisco Horga de la parte
- María Luisa Laorden carrasco (vocal)
- Juan Carlos Leza cerro (vocal)
- Fernando Berrendero díaz (vocal)