Tesis doctoral de Mathieu Lichtenstein
Objetivo general: los astrocitos, el tipo celular más abundante en el sistema nervioso central (snc) desempeñan un papel clave en la homeostasis, la neurotransmisión y, como tema central en esta tesis, en la neuroinflamación, es decir, el conjunto de reacciones del cerebro al trauma, las infecciones virales o bacterianas, o la neurodegeneración. El astrocito es extremadamente plástico, respondiendo a un amplio repertorio de estímulos fisiológicos o insultos patológicos con cambios morfológicos, migración, o cambios funcionales por modificación de su expresión génica. El objetivo de esta tesis ha sido estudiar la plasticidad astrocitaria en dos paradigmas distintos relacionados con la neuroinflamación. En el primer bloque hemos estudiado el efecto de un factor trófico de especial importancia en el snc, el factor básico de fibroblastos, o fgf2, en la expresión de genes inflamatorios astrocitarios. el fgf2 es un factor de crecimiento cuya expresión en el snc adulto es muy alta, localizada principalmente en astrocitos, y que se regula a la alza en condiciones patológicas como el alzheimer- alrededor de la placas de amiloide- o el ictus. Así como las propiedades tróficas del fgf2, y su papel en el desarrollo del cerebro, son ampliamente conocidos, su papel en la respuesta inflamatoria está pobremente caracterizado. En el segundo bloque hemos analizado la capacidad de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (aines) como el ibuprofeno y derivados (r-flurbiprofeno y chf5074) los cuales, según estudios epidemiológicos, reducen la aparición de la enfermedad de alzheimer, de modular la dinámica del citoesqueleto de actina astrocitario. metodos/modelos: modelo de inflamación (lps o scratch-wound en cultivos primarios de astrocitos. Estudio expresion moléculas: rtpcr, western blot, inmunocitoquímica, elisas, glisas. Manipulación mecanística: inhibidores farmacológicos, sobreexpresión de proteínas mutantes dominantes negativos o constitutivamente activos. resultados: en los cultivos primarios mostramos que fgf2 modula de una manera bifásica la respuesta inflamatoria inducida por lps aumentando en estadíos iniciales la expresión de genes inflamatorios como el de la quimocina mcp1, mientras que potencia su regulación a la baja e inhibe la expresión de icam1 en estadíos más avanzados. Esta regulación es dependiente de las vías de señalización de erk, jnk y fak a través de la activación del receptor fgfr2 pero independiente del factor de trasncripción nf-kb. Mostramos también que el tratamiento de astrocitos con ibuprofeno y derivados produce un rápido cambio morfológico caracterizado por una retracción del soma y emisión de procesos dependiente de la modulación de las proteínas rho-gtpasas rhoa, rac1 y cdc42 e independiente de las diana clásica de los antiinflamatorios las ciclooxigenasas (cox2). Este fenotipo resulta en una capacidad migratoria acelerada en el caso del ibuprofeno o inhibida en el caso del r-flurbiprofeno y chf5074. conclusiones: los resultados expuestos en esta tesis demuestran el papel inmunomodulador del fgf2 en la respuesta inflamatoria astrocitaria. Especulamos que el carácter bifásico de la respuesta permite los efectos beneficiosos de la inflamación pero evitando su cronificación. Además mostramos que los profenos son capaces de promover la aparición de fenómenos plásticos en astrocitos a través de la modulación de nuevas dianas como las rho-gtpasas, abriendo nuevas perspectivas en la terapia de enfermedades neurodegenerativas en las que los astrocitos estén implicados
Datos académicos de la tesis doctoral «Regulación de la plasticidad astrocitaria por ibuprofeno y fgf2«
- Título de la tesis: Regulación de la plasticidad astrocitaria por ibuprofeno y fgf2
- Autor: Mathieu Lichtenstein
- Universidad: Autónoma de barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 20/06/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Elena Galea Rodríguez De Velasco
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Carlos a Saura antolin
- josep Saura martí (vocal)
- (vocal)
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