Tesis doctoral de María América Davis López De Carrizosa
La teoría trófica de las conexiones neuronales establece que durante el desarrollo embrionario los órganos diana son esenciales para la supervivencia y diferenciación de las neuronas que los inervan, rescatando a estas células del proceso natural de la muerte celular programada. El descubrimiento del factor de crecimiento nervioso (ngf, del inglés nerve growth factor) demostró que esta acción de los órganos diana sobre las neuronas está mediada por unas moléculas solubles denominadas factores de crecimiento, que son producidas y secretadas por estos órganos en cantidades limitantes. Así, durante el desarrollo sólo las neuronas que obtienen estos factores tróficos son capaces de sobrevivir al proceso natural de muerte celular programada y posteriormente diferenciarse y adquirir todas las características propias de las neuronas adultas. Actualmente se sabe que estos factores tróficos actúan también sobre las neuronas en diferentes aspectos; modulando la plasticidad neuronal, promoviendo la formación y el mantenimiento de las sinapsis aferentes, potenciando cambios de la excitabilidad celular o protegiendo a las neuronas tras la lesión, entre otras funciones. El ngf junto con el factor derivado del cerebro o bdnf (del inglés brain derived neurotrophic factor) y las neurotrofina 3 y 4/5 pertenecen a una importante familia de factores de crecimiento denominadas neurotrofinas. las motoneuronas tanto espinales como craneales son un buen ejemplo de neuronas que necesitan de su diana, el músculo, para su supervivencia y diferenciación durante el desarrollo y para el mantenimiento de sus propiedades morfofuncionales en el individuo adulto. La axotomía produce cambios en las motoneuronas lesionadas que van desde la pérdida de las conexiones aferentes, y como consecuencia alteraciones de las propiedades de disparo, hasta la reducción del tamaño somático y cambios en las propiedades intrínsecas de membrana. Las motoneuronas que inervan los músculos extraoculares no son una excepción. Estas motoneuronas, localizadas en los núcleos oculomotores del tronco del encéfalo dependen de los factores liberados por los tejidos diana para el mantenimiento de sus propiedades morfofuncionales. Las propiedades de disparo de estas motoneuronas son muy características y están íntimamente relacionadas con los movimientos del ojo. éstas células muestran un patrón de disparo fásico-tónico; así mientras que los brotes están correlacionados con movimientos oculares rápidos o sacádicos y son necesarios para vencer las fuerzas viscosas ejercidas por los tejidos que rodean al ojo, la tasa de disparo tónica se relaciona con el mantenimiento de la posición ocular durante fijaciones. Ambos tipos de señales se ven severamente afectadas tras la axotomía debido a la retracción de las conexiones aferentes de la motoneurona. basándonos en el descubrimiento de que las motoneuronas que inervan el músculo recto lateral, localizadas en el núcleo motor ocular externo (nmoe) expresan los receptores para las neurotrofinas y que el músculo expresa las neurotrofinas en el individuo adulto, quisimos estudiar si los cambios morfofuncionales observados en las motoneuronas del nmoe tras la axotomía se debían, en parte a la privación de factores tróficos y si el aporte retrógrado exógeno de neurotrofinas podría restablecer estos efectos. así, la aplicación de bdnf, nt-3 o ngf en el interior de una cámara en la que se aislaba el extremo seccionado del nervio, evitando su contacto con los tejidos circundantes y las sustancias liberadas por estos, tuvo diferentes efectos sobre las propiedades de disparo y la sinaptología aferente a las motoneuronas del nmoe. El bdnf y el nt-3 ejercieron funciones complementarias, promoviendo el mantenimiento y/o recuperación de aferencias y por tanto la recuperación selectiva de las señales tónicas o fásicas de la motoneurona axotomizada. El ngf, sin embargo, no solo promovió el mantenimiento de la conectividad aferente, además provocó la hiperexcitabilidad de las motoneuronas axotomizadas, alterando la variabilidad y ganancia de sus propiedades de disparo. Estos efectos sugieren que el ngf pudiera estar modulando la expresión o el funcionamiento de canales iónicos así como el peso sináptico de las conexiones aferentes a la motoneurona. estos experimentos suponen la primera demostración in vivo de que el aporte exógeno de neurotrofinas promueve la recuperación de la conectividad sináptica y por tanto de las características de disparo de las motoneuronas del nmoe tras la axotomía. sirviéndonos de la señal de tensión procedente del músculo recto lateral, hemos generado un modelo de predicción de la tasa de disparo de las motoneuronas del nmoe. Este modelo incluye además de la señal de tensión, señales relacionadas con la cinemática del movimiento sugiriéndose que estas células, además de estar codificando señales oculares, también estarían codificando principalmente información relacionada con la tensión que se produce en el músculo recto lateral. la existencia de varios tipos de motoneuronas en el nmoe con diferentes características de disparo según la relación existente entre la tasa tónica y fásica, así como un patrón de conectividad aferente distinto, ha sido postulada en varias especies de vertebrados. El extremo de este gradiente lo componen un tipo de motoneuronas que carecen de señal fásica y cuyas aferencias son diferentes a las de las demás motoneuronas. Esto sugiere la posibilidad de que diferentes poblaciones de motoneuronas del nmoe expresen diferentes combinaciones de receptores para neurotrofinas y esto potencie la inervación desde diferentes núcleos premotores. Basándonos en estas premisas, en este trabajo hemos hecho un estudio poblacional de las motoneuronas del nmoe según su patrón de disparo. éste se ha correlacionado no sólo con parámetros derivados del movimiento ocular, si no también con la tensión provocada por la contracción del músculo recto lateral. La conclusión principal de este estudio es que las motoneuronas del nmoe no pueden clasificarse en grupos sino que más bien forman un continuo en el que las propiedades de disparo se distribuyen a modo de gradiente desde las más fásicas a las más tónicas, sugiriéndose por tanto la posibilidad de que el aporte trófico que recibieran pudiera ser diferencial y constituyera la base para el escalamiento progresivo de las propiedades de disparo.
Datos académicos de la tesis doctoral «Regulación neurotrófica de las propiedades de disparo y de la sinaptología aferente sobre motoneuronas axotomizadas del núcleo motor ocular externo«
- Título de la tesis: Regulación neurotrófica de las propiedades de disparo y de la sinaptología aferente sobre motoneuronas axotomizadas del núcleo motor ocular externo
- Autor: María América Davis López De Carrizosa
- Universidad: Sevilla
- Fecha de lectura de la tesis: 05/05/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- ángel Manuel Pastor Loro
- Tribunal
- Presidente del tribunal: rosa Rodríguez de la cruz
- urszula Slawinska (vocal)
- José Luis Nieto gonzález (vocal)
- johann Straka (vocal)