Tesis doctoral de Asier Ruiz Nuñez
La sobreactivación de los receptores ionotrópicos de glutamato induce una entrada masiva de ca2+ al interior del citoplasma que provoca la muerte celular de neuronas y oligodendrocitos, fenómeno que ha sido asociado a numerosas enfermedades neurológicas. mientras que el papel de la mitocondria y su implicación en la excitotoxicidad han sido ampliamente estudiados, no se conoce en detalle la contribución del retículo endoplásmico (re), otro depósito intracelular crucial en el mantenimiento de la homeostasis del ca2+ . En este trabajo, hemos estudiado la contribución de la liberación de ca2+ por parte del re a través de los receptores de rianodina (ryr) e ip3 (ip3r) a la excitotoxicidad en modelos neuronales y oligodendrogliales in vitro. Una vez comprobada la expresión de los ryrs e ip3rs en los modelos celulares utilizados, se realizaron ensayos de excitotoxicidad en presencia de inhibidores de la liberación de ca2+ a través de los receptores mencionados anteriormente. Los estímulos con nmda y ampa produjeron una muerte celular dosisdependiente en neuronas y oligodendrocitos respectivamente, que se vio significativamente reducida en presencia de inhibidores de la liberación de ca2+ a través del re. Además, la rianodina (inhibidora de los ryr) y el 2apb (bloqueante de la vía de los ip3r) disminuían el incremento de ca2+ citosólico y la generación de especies reactivas de oxígeno inducidas por el estímulo excitotóxico, mientras que el 2apb redujo la despolarización de la membrana mitocondrial y la activación de la caspasa-3. De acuerdo con una alteración de la homeostasis del re, observamos un estrés de re inducido por nmda y ampa en neuronas y oligodendrocitos respectivamente, caracterizado por una fosforilación de eif2¿ y una sobreexpresión de chaperonas, fenómenos que se vieron regulados por inhibidores de la liberación de ca2+ desde el re. en conjunto, estos resultados demuestran que la liberación de ca2+ desde el re a través de los ryrs e ip3rs contribuye a la muerte neuronal y oligodendroglial, promoviendo la disfunción mitocondrial e induciendo vías específicas de estrés y apoptosis durante la excitotoxicidad.
Datos académicos de la tesis doctoral «Endoplasmic reticulum ca2+ release through ryanodine and ip3 receptors contributes to neuronal and oligodendroglial excitotoxicity«
- Título de la tesis: Endoplasmic reticulum ca2+ release through ryanodine and ip3 receptors contributes to neuronal and oligodendroglial excitotoxicity
- Autor: Asier Ruiz Nuñez
- Universidad: País vasco/euskal herriko unibertsitatea
- Fecha de lectura de la tesis: 24/11/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Elena Alberdi Alfonso
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Carlos Matute almau
- José Luis Zugaza gurruchaga (vocal)
- gyorgy Szabadkai (vocal)
- pablo Villoslada diaz (vocal)