Tesis doctoral de Laura Nicolas Gomariz
Parp-2 pertenece a una familia de enzimas que, utilizando -nad+ como sustrato, catalizan la síntesis y transferencia de unidades de adp-ribosa a proteínas aceptores (poli-adp-ribosilación), modificando y afectando de esta forma las propiedades biológicas de dichas proteínas de forma transitoria. Parp-2 se ha implicado en procesos de reparación génica como respuesta celular a daño en el dna. En este trabajo, hemos estudiado el papel de parp-2 en los mecanismos de reparación de dna implicados en la diversificación de los receptores de antígeno durante la ontogenia de linfocitos, y sus implicaciones en el control del desarrollo tumoral. la deficiencia de parp-2 en ratón (parp-2-/-) resulta en una celularidad tímica reducida asociada con un incremento en la susceptibilidad a apoptosis de los timocitos cd4+cd8+ (dp), definiendo a parp-2 como un importante mediador de la supervivencia de células t durante timopoyesis. Para determinar si existe una interacción entre parp-2 y la respuesta apoptótica en respuesta a daño en el dna dependiente de p53, hemos generado ratones parp-2/p53 doble deficientes. El fondo genético p53-/- rescata completamente la supervivencia y desarrollo de timocitos parp-2-/-. Sin embargo, los timocitos parp-2-/- acumulan altos niveles de roturas de dna de doble cadena (dsbs) independientemente de los niveles de p53, apuntando hacia un papel específico de parp-2 en el mantenimiento de la estabilidad genómica durante la timopoyesis. Aunque los ratones parp-2-/- no son propensos a oncogénesis, la deficiencia de parp-2 acelera el desarrollo espontáneo de tumores en ratones p53-/-, especialmente linfomas de células t. Estos datos sugieren una interacción sinérgica entre parp-2 y p53 en la supresión del desarrollo tumoral a través del papel de parp-2 en la respuesta a daño en el dna y el mantenimiento de la integridad genómica. nuestros datos indican que la inactivación genética de parp-2 no afecta al desarrollo primario de linfocitos b. Los ratones parp-2-/- muestran una reducción en el número total de células en médula ósea que no es debida a alteraciones en las subpoblaciones o el número total de linfocitos b. Así mismo, la ausencia de parp-2 tampoco afecta a las poblaciones de linfocitos b en sangre y bazo, aunque sí conduce a un ligero incremento en el número de esplenocitos totales y anemia leve. Estos resultados sugieren una posible función de parp-2 en la hematopoyesis no linfocítica de médula ósea. Tras el encuentro con el antígeno, los linfocitos b experimentan dos procesos adicionales que incrementan la eficiencia de la respuesta inmune y requieren fenómenos de rotura y reparación de dna; el cambio de isotipo de las inmunoglobulinas (csr) y la hipermutación somática (shm). Los ratones parp-2-/- muestran una producción normal de inmunoglobulinas tras la estimulación in vitro y solo pequeñas diferencias in vivo tras la inmnunización con antígenos t-dependientes, así como un patrón normal de mutaciones en linfocitos b del centro germinal. Sin embargo, la producción de igm tras la inmunización con antígenos t-independientes está disminuida en ratones parp-2-/-, aunque en este caso, no se requieren procesos de cambio de isotipo. Así pues, parp-2 parece resultar dispensable para el csr y la shm, aunque su ausencia puede tener repercusiones en la eficiencia de la respuesta primaria de anticuerpos. nuestros resultados aportan nuevos conocimientos sobre la implicación de parp-2 en las rutas de reparación de dna y estabilidad genética de linfocitos, pudiendo resultar de gran utilidad para el diseño de nuevas aproximaciones terapéuticas en diferentes procesos fisiopatológicos asociados con el sistema inmune, tales como la inmunomodulación y el cáncer.
Datos académicos de la tesis doctoral «Rutas de señalización dependientes del daño en el dna mediadas por poli-adp-ribosa polimerasa-2 en linfocitos y sus implicaciones en el desarrollo tumoral«
- Título de la tesis: Rutas de señalización dependientes del daño en el dna mediadas por poli-adp-ribosa polimerasa-2 en linfocitos y sus implicaciones en el desarrollo tumoral
- Autor: Laura Nicolas Gomariz
- Universidad: Murcia
- Fecha de lectura de la tesis: 12/07/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Pedro Aparicio Alonso
- Tribunal
- Presidente del tribunal: lazaro Jesús Salinas lorente
- María Luisa Cayuela fuentes (vocal)
- Carlos Manuel Martínez cáceres (vocal)
- franí§oise Dantzer .. (vocal)