Tesis doctoral de Mercedes Vazquez Chantada
La s-adenosilmetionina (same), es el principal donante de grupos metilo en la célula. Se sintetiza a partir de metionina y atp gracias a la acción de la metionina adenosiltransferasa (mat), la única enzima capaz de llevar a cabo este proceso. Same es el punto de unión para tres rutas metabolicas clave: poliaminas, transmetilación, y transulfuración; que convergen en el ciclo de la metionina. durante la última década, same ha pasado de ser un metabolito más en el ciclo de la metionina, a ser considerado un regulador clave en proliferación, diferenciación, apoptosis y muerte celular. Datos recientes demuestran que same regula la respuesta al hgf de los hepatocitos, a través de una ruta de señalización no canónica (lkb1/ampk/enos) en la que same bloquea la fosforilación de estas quinasas inducida por hgf. En esta ruta alternativa, la proliferación de los hepatocitos implica la fosforilación de enos y en consecuencia la producción de oxido nítrico (no), en respuesta al estímulo de hgf sobre lkb1, ampk y finalmente enos. De este modo el no disminuye el contenido de same en estas células, y la ampk al activarse induce el transporte del núcleo al citoplasma de hur, una proteína de unión a rna mensajero que aumenta la vida media de sus dianas como son genes de ciclo celular. En este contexto, la regulación de la activación de ampk por same y su modulación en rutas anabólicas, catabólicas y proliferación hepática, ha hecho que same pase a ser considerado una molécula clave, en la que metabolismo y proliferación convergen. Estos nuevos hallazgos abren un amplio campo de posibilidades en el descubrimiento de nuevas dianas para aplicaciones clínicas. en varios modelos animales de daño hepático producido por alcohol y en pacientes con enfermedades hepáticas, se han observado fallos en el metabolismo de la metionina. Así, mientras bajos niveles de same predisponen al hígado a sufrir más daño, también se ha descrito que concentraciones crónicas elevadas de same se corresponden con alteraciones en el hígado. Esto sugiere que los niveles de same en el hígado deben mantenerse en un cierto rango, y que tanto una deficiencia como un exceso de same puede ocasionar daño hepático. Por ello se desarrollaron dos modelos de ratones knockout (mat1a-ko y gnmt-ko) para las enzimas responsables de la síntesis (mati/iii) y del catabolismo (gnmt), los ratones respectivamente. Ambos modelos de ratón desarrollan de forma espontánea esteatosis y hepatocarcinoma, si bien sólo el exceso crónico de same produce fibrosis. Ambos ratones ko desarrollan enfermedades de hígado con patologías muy similares a las de humanos, de forma que aportan un modelo extremadamente útil para el estudio de estas enfermedades y el diseño de fármacos. el objeto de este estudio es elucidar el papel que juega same en el desarrollo de enfermedades hepáticas como son nash y hepatocarcinoma (hcc), analizar el mecanismo por el que same es capaz de regular la proliferación en los hepatocitos y establecer las bases por las que los niveles de same se deben mantener en un rango estrecho y controlado de concentraciones.
Datos académicos de la tesis doctoral «S-adenosylmethionine, nash and hepatocarcinoma«
- Título de la tesis: S-adenosylmethionine, nash and hepatocarcinoma
- Autor: Mercedes Vazquez Chantada
- Universidad: País vasco/euskal herriko unibertsitatea
- Fecha de lectura de la tesis: 01/06/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Mª Luz Martinez Chantar
- Tribunal
- Presidente del tribunal: José María Mato de la paz
- mario Fernandez fraga (vocal)
- Santiago Lamas peláez (vocal)
- Manuel salvador Rodriguez medina (vocal)