Tesis doctoral de Beatriz San Miguel De Vega
El fallo hepático fulminante (fhf) se considera un síndrome clínico muy grave consecuencia del fallo funcional de gran parte del paréquima hepático lo que conlleva una alta mortalidad. Consecuencia de la pérdida de funcionalidad de los hepatocitos y de las células de kupffer se produce una alteración tanto de las funciones de síntesis, de transformación así como eliminción de endotoxinas lo que se traduce en una serie de manifestacónes clínicas entre las que podemos destacar la ictericia, la encefalopatía hepática así como una serie de manifestaciones bioqímicas como son el descenso del factor plasmático v, la prolongación de los tiempos de trombina y protombina así como el aumento de las transaminasas hepáticas. a pesar de que se han desarrollado nuevos tratamientos como son los sistemas artificiales de apoyo hepático o el transplante de hepatocitos son técnicas que aún han de optimizarse y demostrar de forma fehaciente su eficacia y viavilidad, por todo ello el trasplante hepático continúa siendo hoy en día el único tratamiento curatico con las limitaciones que ello conlleva como son la necesidad de una donante adecuado y el empleo de inmunosupresores de por vida, por todo ello el empleo de modelos animales para el estudio de esta grave patología siguen siendo nencesarios. un modelo ideal de fhf debería cumplir una serie de requerimientos entre los que se incluyen: que el modelo sea reversible, que los resultados obtenidos sean reproducibles; la muerte debe producirse por fallo hepático, por consiguiente, los animales no tratados deberían morir con signos de fallo hepático progresivo en un periodo de tiempo conocido. Además, el animal debe ser de un tamaño suficiente como para permitir una adecuada toma seriada de muestras sanguíneas y de diversos tejidos mientras se llevan a cabo los tratamientos adecuados. Y finalmente todos los métodos utilizados deben presentar el menor riesgo para las personas involucradas en los estudios la mayoría de los modelos animales para el estudio del fallo hepático fulminante se basan en técnicas quirúrgicas y en el daño producido por diversas sustancias químicas. A pesar de que la hepatitis vírica es una de las causas más importantes de fhf, el uso de agentes infecciosos para desarrollar modelos animales de fhf ha sido en general muy desafortunado. nuestro grupo ha desarrollado un modelo mediante la infección experimental de conejos con el virus de la enfermedad hemorrágica del conejo que ha logrado reproducir los parámetros bioquímicos e histológicos y los signos clínicos más representativos del fhf del hombre. Por tanto puede emplearse para el estudio de la patogénesis y el tratamiento del fhf, puesto que cumple la mayoría de los requisitos para ser considerado un buen modelo de fhf la enfermedad hemorrágica del conejo es una infección vírica áltamente contagiosa que afecta al conejo europeo se describió por primera vez en china en 1984, y se caracteriza por la aparición de una hepatitis primaria de naturaleza fulminante las principales vías de entrada del virus de forma natural son la vía oral, nasal, conjuntival así como a través de heridas cutáneas. Tras la infección el primer órgano en el que se localiza el virus es el hígado donde origina una hepatitis primaria de naturaleza fulminante caracterizada por necrosis focal y apoptosis de hepatocitos. El periodo de incubación oscila desde las 24 hasta las 72 horas, y la muerte puede presentarse entre las 12 y 48 horas posteriores a la aparición de diversos signos como son la fiebre, anorexia, debilidad, signos de encefalopatía como son la apatía, la insensibilidad al medio circundante, la postración y graves signos nerviosos y respiratorios. la enfermedad puede evolucionar de una forma sobreaguda, aguda, subaguda y crónica si bien lo más habitual es la forma aguda. la muerte celular tanto por apoptosis como por necrosis son trascendentales en la patogenia del fhf. Podemos definir la apoptosis como el conjunto de reacciones bioquímicas que tienen lugar en la cc y que finaliza con su muerte de una forma ordenada y silenciosa. Tiene lugar tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. el proceso de apoptosis puede llevarse a cabo mediante dos vías diferentes: la vía extrínseca y la vía intrínseca. uno de los mecanismos desencadenantes de la apoptosis es el estrés oxidativo. En los organismos aeróbicos, se producen constantemente reacciones metabólicas de oxido-reducción que originan, entre otros compuestos, radicales libres caracterizados porque contienen uno o más electrones desapareados en sus orbitales externos. En condiciones normales las defensas antioxidantes eliminan la producción de radicales libres que se producen en el organismo. Pero ante una sobreproducción de radicales libres los sistemas de defensas antioxidantes no son capaces de eliminarlos en su totalidad generándose el llamado estrés oxidativo.Las células de los mamíferos poseen sistemas de defensa antioxidante, tanto de naturaleza enzimática como no enzimática, para hacer frente a los radicales libres. Dentro de los primeros podemos destacar a la superóxido dismutasa o la glutatión peroxidasa. Entre los sistemas antioxidantes no enzimaticos uno de los más importantes es el glutatión. Una sustancia precursora del glutatión muy utilizada en clínica por su acción antioxidante es la la n-acetil cisteína. La nac presenta una gran diversidad de aplicaciones farmacológicas que se deben bien a la capacidad de reducir extracelularmente la cistina a cisteína o bien a la capacidad de donar el grupo sulfidrilo lo que permite la sintesis de glutatión, favorece la actividad de la enzima gst, y actúa directamente sobre los radicales libres de oxígeno. Dado que n-acetil cisteína es una sustancia antioxidante precursora del glutatión y que, además se emplea en los casos de fhf provocado por paracetamol además de en otras importantes patologías, nuestros objetivos han sido: comprobar el efecto protector de la administración de n-acetilcisteína en conejos infectados con el virus de la enfermedad hemorrágica del conejo, modelo animal de fhf de etiología vírica sobre diversos parámetros plasmáticos y hepáticos indicadores de daño hepático. estudiar la implicación de la apoptosis en el fhf así como el efecto protector que ejerce la n-acetilcisteína sobre diversos marcadores de muerte celular.
Datos académicos de la tesis doctoral «Papel protector de la n-acetilcisteína en un modelo animal de fallo hepático fulminante«
- Título de la tesis: Papel protector de la n-acetilcisteína en un modelo animal de fallo hepático fulminante
- Autor: Beatriz San Miguel De Vega
- Universidad: León
- Fecha de lectura de la tesis: 07/07/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- María Jesús Tuñón González
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Jesús m. Prieto valtueña
- ginés Salido ruiz (vocal)
- Javier González gallego (vocal)
- Jesús Culebras fernández (vocal)