Tesis doctoral de María Gilda Dichiara Rodríguez
El ictus es la primera causa de mortalidad entre las mujeres españolas y la segunda entre los varones según datos de la sociedad española de neurología. El 80% de todos los ictus son de origen isquémico, y normalmente se producen por la oclusión tromboembólica de una arteria cerebral. De éstos el 25% son de origen aterotrombótico, es decir, a consecuencia de la ruptura de una placa de ateroma que ocasiona la generación de un trombo que puede ocluir una arteria de menor calibre en el cerebro y desencadenar la isquemia cerebral. En el ámbito preventivo, no hay fármacos estabilizadores de la placa. En cuanto al tratamiento, el único es el uso del activador tisular del plasminógeno (tpa), que permite recanalizar el vaso obstruido, pero con serios inconvenientes: su ventana temporal de aplicación es de sólo cuatro horas y media; además, puede ser citotóxico sobre las neuronas y entraña riesgo de hemorragia intracraneal. Es por tanto necesario el desarrollo de fármacos neuroprotectores que puedan administrarse de manera simultánea con el tpa para paliar los efectos secundarios de éste. la proteína c activada (pca) es un anticoagulante clave en la coagulación, ya que inhibe a los factores v y viii activados, impidiendo así la generación de trombina. Se conoce asimismo su papel citoprotector, que le ha otorgado notoriedad en ámbitos distintos al de la hemostasia, y que obedece a un conjunto de actividades de señalización celular que es capaz de desencadenar sobre el endotelio y células del sistema inmune, motivando la estabilización de la barrera endotelial y la inducción de patrones antiinflamatorios y antiapoptóticos. Estas funciones de la pca son independientes de su capacidad anticoagulante y se llevan a cabo a través de su unión al receptor endotelial de la proteína c (epcr) y la consiguiente activación del protease activated receptor 1 (par1). Recientemente se ha diseñado una variante de la pca, la pcan329q, que porta una mutación que le impide glicosilarse de manera completa, lo que motiva que su capacidad citoprotectora in vitro sea mayor que la de su homóloga wild type. En el ámbito que nos ocupa, el del ictus isquémico, no se sabe si la pca estabiliza la placa pero sí se ha visto que puede prevenir los efectos secundarios del tpa. nuestras hipótesis de trabajo han sido: por un lado, que la pca incrementa la estabilidad de la placa; por otro, que su deglicosilación la hace más eficaz en la prevención del daño cerebral inducido por la isquemia y agudizado por el tpa. Nuestro objetivo, probar las hipótesis en dos modelos murinos. hemos producido pca murina (mpca) y dos variantes de ésta: una en la que la capacidad anticoagulante está disminuida (mpcaps) y otra en la que a esta mutación se le suma la eliminación de un sitio de glicosilación, lo que genera una capacidad citoprotectora superior (mpcan329q/ps). En primer lugar, hemos estudiado si la mpca podría contribuir a la prevención de la ruptura de la placa aterosclerótica carotídea en el modelo murino de ligadura/cuff, y hemos obtenido resultados prometedores, especialmente relacionados con la estabilización estructural de la lámina elástica interna. En segundo lugar hemos valorado la aplicación de la mpcan329q/ps en el tratamiento del ictus isquémico de la arteria cerebral media inducido por inyección local de trombina y hemos comprobado que, administrada con tpa tres horas tras la isquemia, es capaz de reducir el volumen de la lesión isquémica de un modo llamativamente más notable que la mpcaps. éste el hallazgo de más valor de nuestro trabajo, por su relevancia clínica y por ser la primera vez que se demuestra in vivo el papel citoprotector superior de la pca deglicosilada. por tanto, resaltamos como principal conclusión de este trabajo que se debe explorar la posibilidad de emplear la pca parcialmente deglicosilada como terapia adyuvante al tratamiento trombolítico del ictus isquemico.
Datos académicos de la tesis doctoral «Eficacia de la proteína c activada en la prevención y el tratamiento del ictus isquémico«
- Título de la tesis: Eficacia de la proteína c activada en la prevención y el tratamiento del ictus isquémico
- Autor: María Gilda Dichiara Rodríguez
- Universidad: Navarra
- Fecha de lectura de la tesis: 05/06/2015
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Ramón Montes Díaz
- Tribunal
- Presidente del tribunal: eduardo Rocha hernando
- José ramón González porras (vocal)
- eduardo Angles-cano (vocal)
- Francisco España furió (vocal)