Tesis doctoral de Alberto López De Guzmán
Introducción: la artritis reumatoide (ar) es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica que produce una importante disminución en la esperanza de vida, evaluada mediante la tasa de mortalidad estandarizada (tms) relación entre la mortalidad observada y la esperada. La enfermedad cardiovascular (ecv) es la causa más frecuente de muerte en estos pacientes; considerándose como una manifestación extraarticular de la enfermedad. El aumento del riesgo de ecb en la ar, se basa en el concepto actual de la formación de la placa de ateroma como un proceso inflamatorio, que es la base de la patogenia en la ar. Así, se ha descrito la presencia de poblaciones de linfocitos. T cd4+/cd28-, citoquinas (tnf alfa, il6 e el1)- cuyo papel fundamental en la ar es el estímulo que ejercen sobre la síntesis hepática de ocr-, amiloide sérico a. Fibrinógeno, factor von willebraund y el inhibidor del plasminógeno activado; cuya elevación es considerada como predictor de ecv. El proceso inflamatorio está potenciado por los factores de riesgo tradicionales y los efectos derivados de los fármacos utilizados para trata la propia enfermedad. Así, la dislipemia es el factor de riesgo cardiovascular tradicional más influenciado, demostrándose un descenso en los niveles de hdl colesterol en ar de mayor actividad o no tratadas, o la lipoproteina (a) elevada como reactante de fase aguda. En cuanto a los fármacos utilizados para el tratamiento de la enfermedad, destaca su dualidad ya que por un lado tiene un efecto beneficioso en cuanto a la disminución del proceso inflamatorio sistémico y por otro, potencian determinados factores de riesgo cardiovascular. Destacando la relación entre hiperhomocisteinemia y metotrexate. Otros ejemplos son los esteroides o los inhibidores de la cilooxigenasa2 ()estudio vigor). por tanto, al considerar a la ar como una patología de alto riesgo cardiovascular; es necesario la detección de arteriosclerosis en fase subclínica o precoz (individuos en prevención primaria no más de un factor de riesgo coronario o con uno sólo pero con una edad suficiente para tener un riesgo global a los 10 años del 10-20%) y posteriormente establecer regímenes terapéuticos individualizados más agresivos con la finalidad de disminuir los eventos cardiovasculares. Para este diagnóstico precoz ya se ha comenzado a utilizar técnicas diagnósticas no invasivas que se caracterizan por ser incruentas, factibles y efectivas que evalúan la exposición arterial a los diferentes factores de riesgo. Se utilizan básicamente tres pruebas diagnósticas: el índice tobillo-brazo (itb), la ecografía carotídea y la detección del calcio coronario por tac. La ecografía carotídea, ya aplicada en pacientes con les y ar mide el grosor del complejo intima- media (gim); cuyo aumento y/o la detección de placas de ateroma supones un riesgo relativo aumentado de ecv. Valores de itb<0.090 representan un mayor riesgo cardiovascular global con una sensibilidad cercana al 90% y una especificidad del 98% siendo muy dependiente de la edad. Finalmente, la detección de calcio coronario por tac es un marcador reconocido de arteriosclerosis avanzada; pero existe poca experiencia en cuanto a su utilidad como predictor de ecv. hipótesis: en la ar existe un mayor riesgo de ecv asociada a la arteriosclerosis en función de un estado proinflamatorio sistémico, y se suma a una posible mayor preValencia de otros factores de riesgo clásico. Por ello, el cálculo del riesgo vascular por métodos convencionales en estos pacientes puede resultar en infraestimaciones. La detección de arteriosclerosis subclínica sería muy rentable en los mismo, ya que permitiría la instauración de medidas más agresivas de prevención cardiovascular, cuya eficacia ha sido ampliamente demostrada. Objetivos principales: 1)estudiar el impacto de la ecv en pacientes diagnosticados de ar y sus factores de riesgo 2) valorar la utilidad de las técnicas de detección de arteriosclerosis subclínica en estos pacientes. Pacientes y métodos: estudio transversal de las características clínicas y analíticas, factores de riesgo, enfermedad vascular y detección de arteriosclerosis subclínica en pacientes con diagnóstico de artritis reumatoide. Sujetos de estudio: casos: criterios de inclusión: 1) pacientes diagnosticados de ar (independientemente de los años de evolución de la enfermedad, actividad de la misma y del tratamiento actual ni anterior utilizado para su control) de ambos sexos y con una edad comprendida entre los 40 y los 70 años, pertenecientes en el área 3 de la comunidad de Madrid y con seguimiento habitual en la consulta de reumatología del hospital príncipe de asturias. 2) consentimiento escrito y voluntario a participar en el estudio, tras ser informados adecuadamente. Criterios de exclusión: 1) presencia de cualquier comorbilidad crónica que afecte a su supervivencia a medio plazo. 2) diagnóstico de otra enfermedad inflamatoria autoinmune (lupus eritematoso sistémico, vasculitis) asociada a la artritis reumatoide controles criterios de inclusión: pacientes diagnosticados de osteoartritis con las mismas características que los casos. Criterios de exclusión: semejante a los casos y pacientes diagnosticados de artrosis primaria erosiva, que por su presentación clínica y evolución se considera una entidad independiente de la osteoartritis. Variables a medir: todas las variables serán recogidas en una hoja diseñada a tal efecto y después serán introducidas en una base de datos creada para tal fin. Determinaciones analíticas: analítica de rutina (hemograma, vsg, prueba de coagulación, autoinmunidad y bioquímica general, que incluye glucemia, creatinina plasmática, perfil lipídico y microalbuminuria) se prevé la congelación de suero para otras determinaciones posteriores (pcr ultrasensible, homocisteinemia y probnp) 2) medición del itb. 3) medición del grosor intima-media carotideo por ecografía. 4)detección de calcio coronario mediante tac. Además de la estadística descriptiva y pruebas bivariantes. Se construirán modelos multivariantes de regresión logística, en los que las variables dependientes serán la presencia d la enfermedad vascular. resultados: el 71.2% de los pacientes con ar y de los controles eran mujeres con una edad media de 54.8 años (de =8.38) en el grupo de ar y 55.2 (de 7.3) en el grupo control. La mediana del tiempo de evolución de la ar era 7.81 años. El grado de adiposidad general valorado mediante el índice de masa corporal (imc) el grado de sobrepeso (imc entre 25 y 30) y obesidad (imc >30) resultó mas elevada en controles (imc 29(de 5.3) respecto a los casos imc 27.3 (de 4.6) no se encontraron diferencias en el hábito tabáquico entre ambos grupos. La incidencia de hta y dm fue mayor en el grupo control que en los casos (23 vs 30%) y (5.5 vs 1.4%) sin diferencia estadisticamente significativa (p=0.35) y p=0.37 respectivamente) aunque si lo fue la glucemia basal (97 vs 88; p=0.001). El número de individuos con hc fue mayor en el grupo control (34.2 vs 12.3%) alcanzando incidencia significativa (p=0.002) igual que el número de pacientes en tratamiento con estatinas. Las homocisteinemia se determinó en 51 casos y 42 controles. En los pacientes con ar se encontró una media de 12.53 mmol/l (de = 3.35) y de 10.69 mmol/l (de =2.13) en los controles (p=0.003). El bnp estudiado en 43 casos y 33 controles mostró una media mayor en los pacientes con ar (86.43pg/ml; de=77.31) que en los controles (40.98pg/ml; de=39.97) (p=0.003) no hubo diferencias significativas en los valores de apoa1, apob ni lipoproteína (a). sin embargo, el riesgo coronario global a los 10 años fue similar en ambos grupos con una mediana de 6% en los casos (riq=6) y de 7% en el grupo control (p=0.65) un paciente con ar presentó alteraciones del ritmo compatible con fibrilación auricular. En 4 pacientes con ar en 2 con artrosis encontramos signos de iam antiguo. La presencia de un qt largo fue estadísticamente significativo en el grupo casos (ic 95% 1.15-8.54;p=0.02) elitb fue menor en los pacientes con ar que en el grupo control (p=0.001) con valores <0.9 en 5 pacientes con ar y 1 control. El gim fue similares en ambos grupos (p=0.44) no hubo diferencia estadísticamente significativa en el número de placas de ateroma en ambos grupos (p=0.22; or=0.54;ic95% 0.2-1.5) aunque el grado de placas fue mayor en los artrósicos (p=0.05).En el 19% de las ar y el 11% de los controles se detectaron calcificaciones coronarias. No existieron diferencias significativas ni en la superficie (p=0.43) ni en el volumen (p=0.36) de las clasificaciones. Sin embargo la presencia de iam antiguo en el ecg se relacionó con calcio coronario elevado (p=0.001) la edad es el factor que mejor se ha relacionado con la presencia de evs en los tres territorios en ambos grupos. Esta relación fue más intensa a nivel carotídeo (r=0.60;p=0.001 para el gim) siendo menor a nivel coronario (r=0.37;p=0.001 para la cuantificación de calcio coronario) y periférico (r=0.22;p=0.009 con el itb) la evs fue más prevalente en mujeres que en varones en el territorio periférico (p=0.03) no alcanzando significación estadística en territorio coronario (p=0.17) y carotídeo (p=0.05) la hta y la hiperlipemia tuvieron influencia significativa en la enfermedad carotídea subclínica, sin significación en los otros dos territorios (or:3.45; ic95% 1.40-8.50; p=0.005 y or:5.70;ic95% 1.15-28.33 p=0.045) la actividad de la ar no se relacionó con la presencia de evs en ningún territorio. Los años de evolución de la enfermedad se relacionaron con el grado de placa carotído (p=0.03), la puntuación ecografía de la placa (p=0.04) y el calcio coronario por volumen (p=0.008) la presencia de enfermedad extraarticular no se relación con la evs. Ninguno de los parámetros de inflamación se relacionó con la presencia de evs. El uso de analgésicos y aines no se relacionó con la presencia de evs independientemente de d la frecuencia con que se tomaron. La duración del tratamiento con esteroides tuvo una relación positiva débil con el calcio coronario por volumen (p=0.01) la dosis de esteroides se relaciono inversamente con el itb (0.003) no encontramos relación entre la utilización de los diferentes tratamientos de fondo incluidos anti-tnf y la presencia o no de evs. La duración del tratamiento con metotrexato tuvo una relación débil inversa con el itb y débil positiva con el calcio coronario por volumen con p=0.04 y p=0.049 respectivamente. conclusiones:1. La elevada morbimortalidad cardiovascular de los pacientes con ar puede estar explicada por toros factores, además del desarrollo acelerado de la ateromatosis subclínica. 2. La presencia de factores de riesgo clásicos puede diluir o igualar la contribución de los mecanismos inflamatorios propios de la ar en el desarrollo de la enfermedad vascular. 3. En los pacientes con ar, al igual que en la población general, la edad es el principal determinante de la afectación vascular. De hecho, puede justificar el aparente efecto de la duración de la enfermedad y del tiempo de exposición a los tratamientos antirreumáticos como los asteroides y el mototrexate. 4. El peso relativo de los factores de riesgo clásicos, frente a los procesos inflamatorios, parece ser mayor en el territorio arterial carotideo, que en el coronario y periférico. 5. En los pacientes con ar se observa una mayor tendencia a presentar clasificaciones coronarias respeto a la población general de igual sexo y edad. Además, es mayor entre ellos la proporción de individuos con cuantificación de calcio indicativa de alto riesgo coronario. 6. El hallazgo de calcificaciones coronarias esta intensamente relacionado con al presencia de infartos silentes en el ecg. Estos últimos y otras alteraciones electrocardiográficas, como la prolongación del intervalo qt, son también mas frecuentes en pacientes con ar. 7. Las alteraciones electrocardiográficas se relacionan además con niveles altos de ntprobnp. 8. En la ar se observan también valores más bajos en el índice tobillo-brazo aunque es infrecuente el hallazgo de una arteriopatía obstructiva en miembros inferiores. 9. La falta de relación entre la actividad y los marcadores inflamatorios con la enfermedad vascular en la ar podría explicarse por la modificacion de su historia natural, debido al uso generalizado de fármacos con potentes efectos antiinflamatorios.
Datos académicos de la tesis doctoral «PreValencia y determinantes de la arteriosclerosis subclínica en los territorios carotídeo, coronario y periférico en pacientes con artritis reumatoide«
- Título de la tesis: PreValencia y determinantes de la arteriosclerosis subclínica en los territorios carotídeo, coronario y periférico en pacientes con artritis reumatoide
- Autor: Alberto López De Guzmán
- Universidad: Alcalá
- Fecha de lectura de la tesis: 21/03/2007
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Juan De Dios García Díaz
- Tribunal
- Presidente del tribunal: melchor Alvarez de mon soto
- Jesús Millan nuñez cortes (vocal)
- José m. Oliver ruiz (vocal)
- eduardo Fraile moreno (vocal)