Tesis doctoral de David Llobet Navas
L#objectiu principal d#aquest treball ha estat identificar i caracteritzar els mecanismes moleculars pels quals les cél.Lules de carcinoma d#endometri evadeixen la mort cel.Lular en resposta a diferents terí pies antitumorals. l#obra s#enmarca en l#estudi de la senyalització per receptors de mort, concretament per trail i fas, perí² també s#han utilitzat altres agents que actualment ja s#estan utilitzant en pacients en el tractament d#altres neoplí sies com el mieloma múltiple o el carcinoma de ronyó i que, com en aquest treball, continuen essent objecte d#estudi per una possible aplicació en altres tipus de tumors. en aquest treball s#ha intentat realitzar un aní lisi de la senyalització iniciada pels lligands trail i fas tenint en compte la seva possible utilitat com a terí pia per si sola o en combinació amb altres drogues. Per realitzar-lo s#ha treballat principalment en el cultiu de línies cel.Lulars de carcinoma d#endometri i també amb cultius primaris de bií²psies de pacients. en primer lloc hem determinat que les cél.Lules canceroses endometrioides són resistents als tractaments convencionals a través de receptors de mort i hem identificat el que esdevé el primer mecanisme de resisténcia en aquestes cél.Lules: flip. Hem observat que l#inhibició de l#expressió de flip mitjaní§ant rna d#interferéncia sensibilitza les cél.Lules de carcinoma d#endometri a l#apoptosi induida per trail i fas. També s#ha pogut observar que flip es troba sobreexpressat en aproximadament el 40% dels carcinomes d#endometri. A partir d#aquí, tot l#estudi es focalitza principalment en desxifrar quines proteí¯nes són les encarregades de modular l#expressió i estabilitat d#aquesta proteina. és en aquest context on al llarg del temps ens hem anat trobant proteí¯nes com la casein cinasa-2 (ck2), b-raf o la cinasa supressora de ras 1 (ksr1); totes elles implicades en la regulació de la mort induí¯da per trail i fas a través de flip. hem pogut comprovar que la casein cinasa-2 és capaí§ de regular a nivell d#expressió génica i a nivell postraduccional l#estabilitat de flip i com l#ús tant d#inhibidors farmacolí²gics de l#activitat ck2 com de shrna enfront la subunitat reguladora de ck2 (ck2íY) sensibilitza aquestes cél.Lules al tractament per trail i fas. També s#ha pogut comprovar fent ús d#un array matricial de teixits que ck2íY es trova altament expressada en el carcinoma d#endometri reforí§ant així els resultats dels nostres estudis previs. finalment tampoc hem menystingut el que possiblement sigui l#objectiu últim en el camp de la recerca oncológica, és a dir, l#aplicació prí ctica, el disseny i desenvolupament de drogues candidates a ser administrades en pacients humans. és per aquesta raó que també ens hem centrat en l#estudi dels efectes que determinades drogues (que actualment ja han assolit totes les fases clíniques) com el sorafenib o el bortezomib puguin tenir en el carcinoma d#endometri.
Datos académicos de la tesis doctoral «Estudi dels mecanismes moleculars implicats en la sensibilització a l¿apoptosi en cél.lules de carcinoma d¿endometri«
- Título de la tesis: Estudi dels mecanismes moleculars implicats en la sensibilització a l¿apoptosi en cél.lules de carcinoma d¿endometri
- Autor: David Llobet Navas
- Universidad: Lleida
- Fecha de lectura de la tesis: 25/02/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- guiu Guia Matias
- Tribunal
- Presidente del tribunal: martí Aldea malo
- gema Moreno bueno (vocal)
- Juan Manuel Zapata hernandez (vocal)
- José Palacios calvo (vocal)