Tesis doctoral de Ricard-aleix Rodríguez Mias
La resonancia magnética nuclear se utiliza en la actualidad en prácticamente todas las etapas del proceso de descubrimiento y caracterización de fármacos. Durante la presente tesis nos propusimos explorar estas facetas de la rmn tomando como modelo diferentes sistemas relacionadas con cáncer. en primer lugar utilizamos proteínas involucradas en apoptosis (xiap y bcl-xl) para implementar varias metodologías de rmn para la caracterización de fenómenos de interacción intermolecular. Se pusieron a punto esquemas de marcaje selectivo de triptófano y se evaluó su aplicabilidad en procesos de cribado de compuestos. Otros experimentos de cribado masivo (std, waterlogsy) se emplearon para identificar nuevos ligandos de bcl-xl; posteriormente, estrategias de reconstrucción de fragmentos nos permitieron diseñar ligandos duales. las mismas herramientas se utilizaron para el diseño y desarrollo de moléculas antiangiogénicas de la interacción entre vegf y sus receptores. Para este fin, se plantearon dos estrategias diferentes en la identificación de inhibidores: en primer lugar se pretendía diseñar un ligando peptídico de afinidad elevada partiendo de dipéptidos de menor afinidad y utilizando estrategias de reconstrucción de fragmentos. Una segunda estrategia consistía en la identificación de compuestos activos presentes en extractos de plantas utilizando esquemas de marcaje selectivo para vegf, en concreto marcaje selectivo de metioninas. En este último caso se consiguieron identificar varios compuestos flavonoides capaces de interaccionar con vegf y su modo de unión se caracterizó utilizando información derivada de experimentos de rmn. por último se llevo a cabo la caracterización estructural de kahalalido f mediante rmn. Este despsipéptido de origen marino se encuentra en la actualidad en fases clínicas de desarrollo contra varios tipos de cáncer, y su caracterización estructural presenta enorme interés en la comprensión de su
Datos académicos de la tesis doctoral «Nmr in drug discovery. fromn screening to structure-based design of antitumoral agents«
- Título de la tesis: Nmr in drug discovery. fromn screening to structure-based design of antitumoral agents
- Autor: Ricard-aleix Rodríguez Mias
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 05/10/2006
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Ernest Giralt Lledo
- Tribunal
- Presidente del tribunal: fernando Albericio palomera
- margarida Gairí tahull (vocal)
- Jesús Jiménez-barbero (vocal)
- xavier Salvatella giralt (vocal)