Tesis doctoral de Krisztina Arató
Dyrk1a es el miembro más estudiado de la familia de proteína quinasas dyrk, porque es una de las proteínas de el cromosoma humano 21 para la que cambios en la dosis génica dan lugar a alteraciones neuropatológicas. Las quinasas dyrk se activan por autofosforilación en un residuo tirosina localizado en el lazo de activación, un evento único que ocurre durante la traducción. Como consecuencia, dyrk1a sería constitutivamente activa una vez se ha sintetizado. Sin embargo, dyrk1a es extremadamente sensible a la dosis génica, y por tanto es predecible que no sólo su actividad, pero también los niveles de proteína han de estar estrictamente controlados por mecanismos reguladores que todavía no han sido caracterizados. en este trabajo, la proteína quinasa nlk ha sido identificada como un nuevo regulador de la estabilidad de dyrk1a. Dyrk1a interacciona con nlk en condiciones fisiológicas, y la interacción tiene como resultado la fosforilación de dyrk1a en residuos serina/treonina, varios de los cuales han sido identificados por espectrometría de masas. La interacción con nlk y la subsecuente fosforilación promueven la degradación de dyrk1a vía el proteasoma. Además, la degradación de dyrk1a es inducida por estimulación de la células con wnt1 o wnt3a, o por sobreexpresión de miembros de la cascada de señalización de wnt, como el receptor frizzled-1 o de un activador de nlk como hipk2. Finalmente, se ha demostrado que dyrk1a se une y fosforila íY-catenina y tcf-4. La fosforilación de, al menos, íY-catenina es responsable del incremento de la actividad transcripcional dependiente de esta proteína en presencia de dyrk1a. Todos estos resultados sugieren que dyrk1a actúa como un factor positivo en la vía de señalización wnt-íY-catenina y nlk actúa como un regulador negativo al inducir la degradación vía proteasoma no sólo de los factores de transcripción tcf/lef sino también del modulador positivo dyrk1a.
Datos académicos de la tesis doctoral «Regulation of the stability of the protein kinase dyrk1a:establishing connections with the wnt signaling pathway«
- Título de la tesis: Regulation of the stability of the protein kinase dyrk1a:establishing connections with the wnt signaling pathway
- Autor: Krisztina Arató
- Universidad: Pompeu fabra
- Fecha de lectura de la tesis: 20/12/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Susana De La Luna Gargantilla
- Tribunal
- Presidente del tribunal: purificacion Muñoz canoves
- Juan Galcerán saez (vocal)
- (vocal)
- (vocal)