Tesis doctoral de Ana Mª Florencia Correa Fiz
Título de la tesis: aproximaciones sistémicas a la caracterización de un modelo integrado de aminoácidos catiónicos y azufrados en modelos de mamíferos resumen: las aminas derivadas de aminoácidos catiónicos, conocidas como poliaminas y la histamina, se han considerado subproductos del metabolismo secundario nitrogenado. El papel secundario que se le ha atribuido como módulo metabólico en los libros de bioquímica contrasta con su carácter esencial para procesos biológicos absolutamente primordiales. Las poliaminas derivadas de arginina/ornitina, especialmente la espermidina, son absolutamente esenciales para la supervivencia y proliferación de prácticamente cualquier organismo vivo. Mientras que las poliaminas parecen ser moléculas señalizadoras que ejercen su misión fundamentalmente en el interior de la célula; la histamina parece también ser una amina de efectos pleiotrópicos, pero fundamentalmente implicada en señalización intercelular. Existen más de 100.000 publicaciones sobre la enziimología, la regulación metabólíca, la biología molecular y la fisiología de las poliaminas e histamina y, sin embargo, aún no se comprenden bien los mecanismos moleculares por los que ejercen sus efectos biológicos. Nuestro grupo defiende que el grado de información que se tiene actualmente sobre el metabolismo de aminas es suficiente como para poder plantearse abordajes más holistas, que destierren definitivamente esa visión restringida e ineficaz de estudiar esos módulos metabólicos independientes del núcleo vital celular. Para conseguir abordar toda la información existente desde un punto de vista sistémico, en el laboratorio se debían instalar simultáneamente distintas tecnologías tanto in silico como experimentales, para poder obtener y analizar gran cantidad de datos. Durante la primera etapa de este trabajo de tesis, se debieron implementar una serie de técnicas que permitieran abordar eficientemente los proyectos actuales y futuros del grupo de acuerdo al planteamiento previamente mencionado. Las técnicas y métodos puestos a punto en nuestro laboratorio durante este trabajo se están aplicando a diferentes problemas biológicos en estudio en diferentes proyectos del grupo o en colaboraciones con otros grupos españoles o internacionales. El desarrollo de una macromatriz de expresión de genes relacionados con el metabolismo de poliaminas e histamina, nos permitiría además estudiar diversas patologías que, aunque de escasa incidencia en la población (enfermedades raras), tienen su origen en genes relacionados con estos metabolismos.Por otra parte, predicciones derivadas de modelos matemáticos (desarrollados en nuestro grupo) del metabolismo de poliaminas habían revelado dos propiedades emergentes importantes: que el reciclaje de acetil-coa/coa y la disponibilidad de s-adenosil metionina (sam) son fundamentales para controlar los niveles de poliaminas intracelulares. También se ha aportado evidencia experimental de la regulación cruzada de este modo, sam se revela como un como un «hub» metabólico que conecta: 1) el metabolismo de folatos; 2) las múltiples metilaciones celulares; y 3) el metabolismo de aminas. Se ha trabajado con un modelo de homocisteinemia moderada crónica (inducido por la dieta) que consiste en ratones sobrealimentados durante 5 meses con un exceso moderado de metionina. Como sistema de estudio optamos por analizar el hígado ya que es el órgano en el que recae probablemente un mayor protagonismo en el mantenimiento de la homeostasis corporal. Hemos utilizado diferentes aproximaciones experimentales: determinaciones de metabolitos por hplc, evaluación de metilación génica general y específica, y además, llevamos a cabo distintas aproximaciones «ómicas» (proteómica, macromatrices de anticuerpos y de expresión, rt/pcr masivas). En resumen, hemos comprobado que una homocisteinemia moderada crónica ocasiona a medio-largo plazo alteraciones muy importantes del metabolismo y la fisiología hepática. Como sugerían las predicciones in silico, aumentan los niveles intrahepáticos de aminas que podría conducir a una degeneración hepática severa (con indicadores detectados de alteraciones preinflamatorias y preneoplásicas concomitantes), además de una clara tendencia a formación de hígado graso, y por tanto, a un serio deterioro de la homeostasis global del organismo.
Datos académicos de la tesis doctoral «Aproximaciones sistémicas a la caracterización de un modelo integrado de aminoácidos catiónicos y azufrados en modelos de mamíferos«
- Título de la tesis: Aproximaciones sistémicas a la caracterización de un modelo integrado de aminoácidos catiónicos y azufrados en modelos de mamíferos
- Autor: Ana Mª Florencia Correa Fiz
- Universidad: Málaga
- Fecha de lectura de la tesis: 03/06/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Francisca María Sanchez Jimenez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: faustino Mollinedo García
- Luis Miguel Ruiz perez (vocal)
- daniel Grinberg vaisman (vocal)
- sergio Rodriguez cuenca (vocal)