Tesis doctoral de Manuel Perez Vazquez
La síntesis de la 5-(3-furil)-2 pentanona (84) se realizó a partir del 3-furaldehído (59), mediante dos rutas sintéticas alternativas. En la primera de ellas, a través de una reacción énica se obtuvo 84 con un rendimiento global del 44%. La segunda ruta, aunque más larga, mejoró sensiblemente el rendimiento (50%) y sobre todo permitió una mejor reproducibilidad a gran escala. la reacción de horner-wadsworth-emmonds de la cetona 84 con el fosfonato 132, en las condiciones adecuadas, y posterior reducción del éster alfa, beta-insaturado correspondiente con dibal-h proporcionó el alcohol alílico 85 con un rendimiento global del 98% considerando las dos etapas. a partir del (r)-3-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo 81a, de disponibilidad comercial, se ha obtenido el alcohol arílico 82 por dos vías alternativas. En la primera de ellas se preparó inicialmente el yoduro 146 que tras reaccionar con el anión del malonato de dimetilo proporcionó el diester 93 con un (88%) de rendimiento que tras sucesivas reacciones de descarboxilación de krapcho el diester 93 con un rendimiento global del 60%, que se redujo finalmente al alcohol 82 con un rendimiento del 96%. En una ruta preparativa más directa a través del alcohol 91ª tras oxidación, reacción de wittig y posterior reducción de wittig y reducción con dibal-h proporciona 82 con un rendimiento global del 93%. utilizando el alcohol alílico 82 como sustito inicial se han ensayado dos rutas alternativas para la obtención del anillo tetrónico 98. la primera de ellas se basa en acceder al anillo tetrónico a través de la cianhidrina obtenida a partir del aldehído 99, procedente del alcohol alílico 82, tras una reacción de blaise y posterior ciclación en medio ácido. A la vista de las dificultades encontradas en la síntesis del aldehído 99 y el bajo rendimiento de la reacción de formación de la cianhidrina 100 (11%), se abandonó esta ruta sintética. más exitosa resultó la obtención de 98 por acoplamiento del cloruro alílico 172 con el anión de la lactona 86 que proporcionó el (6*s)-(2é)-5-[7*-(terc-butildifenilsililoxi)-2*,6*-dimetil hept-2*-enil]-3-metil-4-metoxi-5h-furan-2-ona (98) con un rendimiento del 42% recuperándose además un 54% del material de partida. por reacción del bromuro alílico 182, obtenido a partir del alcohol 85, con el anión de la lactona 86 se obtuvo el euro-5-[6*-(3*-furil)-3*-metilhex-2*-enil]-3-metil-4-metoxi-5h-furan-2-ona (80) con un 35% de rendimiento. para la síntesis asimétrica de la palinurina se han utilizado pirrolidinas como auxiliares quirales, que han sido obtenidas a partir de las correspondientes prolinas quirales de disponibilidad comercial. En esta línea a partir de la (s)-prolina 189a se obtuvo la pirrolidona 109a en un 59%, que por posterior reacción con el ácido terónico 108 con la prolina 109a condujo a la enamina quiral 110a con un rendimiento del 90%. De igual manera por reacción del ácido tetrónico 108 con la prolina 109b, de disponibilidad comercial se obtuvo la enamia 110b con un rendimiento del 80%. la reacción de alquilación de la enamina 110b con el bromuro alílico 181 proporcionó 183b con un 75% de rendimiento. Análogamente, la reacción de 181 con la enamina 110a condujo a 183a con un 42% de rendimiento. la formación del sistema diénico de la palinurina y estructuras análogas, objeto de esta memoria, se llevó a cabo utilizando las reacciones de julia-kocienski y wittig-horner; mediante un estudio profundo de estas reacciones, se logró optimizar el método que permitió obtener el dieno con la configuración adecuada a cada caso concreto. Así la reacción de julia-kocienski del aldehído 102 con la sulfota 116 utilizando como base lihdms en thf a -78ºc, seguida de la reacción con n-c3h7sli en hmpa proporcionó el racemato de palinurina 1a con un 80% de rendimiento y una estereoselectividad (e:e/e:z) de (1/5). Análogamente la reacción de julia-kocienski del aldehído 116 con la sulfota 120, utilizando como base khdms en dme a -55ºc, condujo a 210b con un rendimiento del 36% y una estereoselectividad (e:e/e:z) de (6/1). Recuperándose además el 49% del material de partida. El compuesto 210b es un intermedio avanzado en la síntesis de la palinurina 1b. la reacción de wittig-horner del aldehído 117 y el óxido de fosfina 121 proporcionó el trienio 209b con un rendimiento del 30% y una estereoselectividad (e:e/e:z) (8/1) la posterior reacción de desprotección condujo a la palinurina racémica 1b con un rendimiento del 93%. finalmente el acoplamiento de 121 con el aldehído quiral 117b condujo a (r)-209b con un rendimiento del 40% y una selectividad (e:e/e:z) de (8/1). La desprotección final del enol en el anillo tetrónico proporcionó la palinurina enantiomericamente pura (r)-1b con un 90%.
Datos académicos de la tesis doctoral ««sintesis de la palinurina y estructuras analogas como nuevos inhibidores de gsk-3beta»«
- Título de la tesis: «sintesis de la palinurina y estructuras analogas como nuevos inhibidores de gsk-3beta»
- Autor: Manuel Perez Vazquez
- Universidad: Vigo
- Fecha de lectura de la tesis: 01/06/2007
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Yagamare Fall Dip
- Tribunal
- Presidente del tribunal: mario Rubiralta alcañiz
- beatriz Noya mariño (vocal)
- Ana Martinez gil (vocal)
- José Luis Marco contelles (vocal)