Tesis doctoral de Joan Basset Olivé
La el¿lipticina, un compuesto aislado originariamente de ocrosia elliptica labill. (Familia apocinaceae), posee una elevada actividad antiproliferativa. Su estructura química consiste en un esqueleto tetracíclico formado de carbazol fusionado con una piridina. La el¿lipticina y sus derivados ejercen sus efectos citotóxicos y antineoplásicos a través de un mecanismo multimodal de acción biológica. Previamente en el grupo de trabajo, se han estudiado les 1,4-benzodioxinoisoquinolines diseñadas y sintetizadas como a análogos de el¿lipticina. teniendo en cuenta los precedentes bibliográficos y la investigación preiva del grupo, los objetivos de este trabajo se dirigen a la preparación y evaluación biológica de compuestos policíclicos que contengan el núcleo de carbazol unido a un anillo d pentacíclico e incorporen diferentes cadenas alquílicas laterales. los intermediarios clave para la obtención de estas estructures tetracíclicas son dienos de tipo furo[3,4-b]indol. En primer lugar, se establece una ruta sintética a partir del ácido indol-2-carboxílico (ruta a, de 8 etapas y rendimiento global del 8-22%). También se proponen otras rutas a partir del propio núcleo indólico (ruta b, de 5 etapas y rendimiento global del 31-76%). Otras rutas a partir del ácido indol-3-carboxílico o del indol-3-acetonitrilo no han resultado satisfactorias. el tratamiento de los dienos obtenidos con los dienófilos adecuados conduce a los compuestos tetracíclicos deseados. De la serie de compuestos sintetizados, se han realizado pruebas de citotoxicidad en las líneas celulares de leucemia k562, cáncer de pulmón nci-h460 y cáncer de colon ht-29. Para evaluar también la selectividad de los compuestos respecto a las células no cancerosas, se realizó un control en células no cancerosas de tipo hude (fibroblastos). finalmente, durante una estancia en la universidad de huddersfield (inglaterra), se realizó la síntesis en fase sólida de derivados indólicos, así como la puesta a punto de un método analítico basado en hplc-massas (esi-tof) para la cuantificación del péptido fosfo-prbing procedente de la reacción de fosforilación del péptido prbing mediada por cdk4/6. Este nuevo método constituye una alternativa a la determinación de la actividad de compuestos inhibidores de cdk4/6 con la ventaja que no requiere de derivados de fósforo marcados radioactivamente y, por consiguiente, ofrece menos riesgos y mayor seguridad en el trabajo de laboratorio.
Datos académicos de la tesis doctoral «Disseny i síntesi de compostos policíclics que contenen el nucli indólic. avaluació de l¿activitat antitumoral«
- Título de la tesis: Disseny i síntesi de compostos policíclics que contenen el nucli indólic. avaluació de l¿activitat antitumoral
- Autor: Joan Basset Olivé
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 27/05/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- María Dolors Pujol Dilme
- Tribunal
- Presidente del tribunal: angel Messeguer peypoch
- rosa María Claramunt vallespí (vocal)
- (vocal)
- (vocal)