Tesis doctoral de Inmaculada Berenguer Albero
La naturaleza sigue siendo una fuente de inspiración inagotable para químicos y farmacólogos en el diseño de nuevos medicamentos. Numerosos metabolitos secundarios activos y sus análogos estructurales forman parte del arsenal terapéutico, mientras que otros, sin propiedades farmacológicas reconocidas, son utilizados por la industria farmacéutica como productos de partida en la síntesis de nuevos medicamentos. Un dato puede ilustrar la importancia de las moléculas que fabrica la naturaleza: entre 1981 y 2002 fueron aprobados por la fda americana 90 licencias de nuevos antibióticos, el 10 % de los cuales se obtuvieron a partir de fuentes naturales, pero otro 68 % lo constituyeron moléculas derivadas químicamente de metabolitos secundarios activos. en los últimos años, nuestro grupo de investigación ha puesto a punto la síntesis de ciertos cabezas de serie de naturaleza nitrogenada con diferentes esqueletos químicos, basándose en los estudios de rea efectuados previamente con moléculas naturales aisladas generalmente de especies tropicales. De esta forma, se llevó a cabo la síntesis de alcaloides isoquinoleíncios y esqueletos relacionados, con afinidad por los receptores dopaminérgicos (rd), a la luz de los resultados obtenidos años atrás con diferentes compuestos bencilisoquinoleínicos, aporfínicos, protoberberínicos, cularínicos y bis-bencilisoquinoleínicos, naturales y sintéticos. en el capítulo i de la presente tesis doctoral, hemos sintetizado tres series de isoquinoleínas 1-sustituídas (1-butil-, 1-fenil- y 1-bencil-thiq), a través de la reacción de ciclodeshidratación de bischler-napieralski, manteniendo idénticos agrupamientos en el anillo aromático (un átomo de cl y una función oxigenada) y el nitrógeno en forma de amina secundaria o terciaria. Todos los compuestos sintetizados mostraron afinidad por los receptores dopaminérgicos d1 y d2, ensayos realizados mediante binding en sinaptosomas de cerebro de rata. En general, los compuestos 1-butil- y 1-bencil-thiq resultaron tener mayor afinidad por los receptores d2, mientras que los de la serie 1-fenil-thiq fueron más eficaces frente a receptores d1. Además, de las tres series ensayadas, los análogos de la serie 1-butil-thiq resultaron ser los más selectivos frente a un tipo de receptor. El diferente comportamiento manifestado por las tres series de isoquinoleínas pudo estudiarse mediante modelización molecular, pudiéndose observar una clara interacción entre los ligandos con oh fenólico y los aminoácidos implicados en la unión al receptor, además de un plegamiento preferente de los restos butilo y bencilo sobre las hendiduras del receptor d2 y del fenilo sobre las del receptor d1. En ensayos de comportamiento in vivo realizados sobre el compuesto con mayor afinidad por los receptores d2 (ki: 66 nm) de la serie 1-butil-thiq (1e), se ha podido observar que dicho compuesto es capaz de antagonizar los efectos producidos por el haloperidol, lo que permite postular que se trata de un nuevo agonista d2 con acción antidepresiva. Las series de 1-bencil-thiq sintetizadas, sustituídas en el anillo bencílico por funciones halogenadas (cl o br), mostraron mayor afinidad por los rd que los derivados no sustituídos en dicho anillo previamente estudiados. Sin embargo, pudo comprobarse una pérdida de la selectividad por ambas familias de rd en todos los compuestos ensayados. en el capítulo ii preparamos compuestos con esqueleto hexahidroindenopiridinas (hhip), mediante un nuevo procedimiento y con altos rendimientos, partiendo de indanona, y generando el núcleo piperidina mediante ciclación con hidrobromato de 3-bromopropilamina a través de la enamina intermediaria. Se proponen dos posibilidades para el mecanismo de la reacción de ciclación. Los primeros ensayos de binding muestran una afinidad moderada de los compuestos sintetizados, frente a los receptores de la dopamina. finalmente en el capítulo iii abordamos la puesta a punto de la reacción de suzuki, que consiste en la formación de enlace carbono-carbono entre halogenuros aromáticos y ácidos borónicos aromáticos, se llevó a cabo con derivados piridínicos, ligandos potenciales de los receptores nicotínicos de acetilcolina neuronales.
Datos académicos de la tesis doctoral «Relación estructura-actividad de isoquinoleínas e indenopiridinas dopaminérgicas. aplicación de la reacción de suzuki a sistemas piridil éter.«
- Título de la tesis: Relación estructura-actividad de isoquinoleínas e indenopiridinas dopaminérgicas. aplicación de la reacción de suzuki a sistemas piridil éter.
- Autor: Inmaculada Berenguer Albero
- Universidad: Universitat de valéncia (estudi general)
- Fecha de lectura de la tesis: 24/04/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Diego M. Cortes Martínez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Miguel Payá peris
- franí§ois Tillequin (vocal)
- Luis enrique Cuca suarez (vocal)
- anna Serrano mollar (vocal)