Tesis doctoral de María Torrado Tanoira
Desde hace años, en nuestro laboratorio se viene trabajando en la búsqueda de nuevas estructuras con actividad neuroléptica derivadas del farmacóforo butirofenónico presente en el haloperidol. Sobre este fármacóforo hemos llevado a cabo una estrategia de rigidificación estructural con el fin de buscar la conformación activa del farmacóforo. Se han sintetizado compuestos con altas afinidades por receptores 5-ht2a y d2, que han mostrado un buen perfil de antipsicótico atípico con índices de meltzer en algunos casos similares o superiores al de la clozapina. la familia de análogos butirofenónicos de conformación restringida escogida para llevar a cabo este estudio en la presente memoria son las 3-aminometiltetralonas, algunas de las cuales muestran buenas afinidades por receptores de dopamina y serotonina. En este trabajo se realizó el estudio de la influencia que ejercen sustituyentes en el anillo aromático sobre la afinidad por esos receptores, sintetizando así 3-aminometiltetralonas 6-fenil y 6-acetil sustituidas para conocer su comportamiento farmacológico, y, por comparación con las correspondientes tetralonas no sustituidas, poder obtener conclusiones sobre el posible efecto causado por diferentes grupos en el anillo de benceno. se preparó el 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(trifluorometansulfoniloxi)-naftalen-2-carboxilato de metilo (5) producto clave en la presente tesis para la obtención de las aminas finales y para la síntesis de productos mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio. se acoplaron diferentes grupos funcionales al triflato 5 mediante reacciones de acoplamiento cruzado de paladio, empleando diferentes metodologías (suzuki, stille, sonogashira…): Se introdujeron grupos arilo en la posición 7 del triflato 5, sintetizando: el 4-oxo-7-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (6); el 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(tien-2-il)naftalen-2-carboxilato de metilo (7) y el compuesto 4-oxo-7-(furan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (8); se introdujeron los grupos vinil y acetil en la posición 7 del triflato 5: preparándose el 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-vinilnaftalen-2-carboxilato de metilo (9) y el 7-acetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (11); se logró introducir grupos alquinilo en la posición 7 del triflato 5; se obtuvo el 7-etinil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (12) y se preparó el ácido 7-etinil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-nafatlen-2-carboxílico (14); se introdujo el grupo ciano en la posición 7 del triflato 5 obteniendo el 7-ciano-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (15); se introdujo el grupo amino en la posición 7 del triflato 5 mediante la reacción de buchwald-hartwig obteniéndose el 7-amino-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (17). se obtuvieron las diferentes aminas finales a partir de los cetoésteres 6 y 11: 6-fenil-3-[(4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)piperidinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (24a), 6-fenil-3-[(4-(4-fluorbenzoil)piperidinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (24b), 6-acetil-3-[(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (25a), y 6-acetil-3-[(4-(4-fluorobenzoil)piperidinil)-metil]-1,2,3,4-tetrahidronafta-len-1-ona (25b). una vez sintetizadas estas cuatro aminas se realizó el estudio de la afinidad sobre receptores d2 de dopamina, y 5-ht2a y 5-ht2c de serotonina. Todas las 3-aminometiltetralonas sintetizadas inhibieron la unión de [3h]-ketanserina a los receptores 5-ht2a humanos con valores de pki comprendidos entre 6.2 y 7.8, siendo superiores al del haloperidol (pki = 6.78) pero alejados de los que presentan los antipsicóticos atípicos risperidona (pki = 9.3) y clozapina (pki = 8.04). En la unión de [3h]-mesulergina a receptores 5-ht2c humanos, solamente el compuesto finale 25a ha inhibido esta fijación con un pki = 6.5, valor superior al del haloperidol (pki = 5.14), pero inferiores a los de la risperidona (pki = 8.13) y la clozapina (pki = 7.98). Los compuestos 24a, 25a y 25b inhibieron la unión de [3h]-espiperona a receptores d2 de dopamina, con valores de pki entre 7.30 y 7.76, superiores al de la clozapina (pki = 6.65). Mientras que 24b no mostró afinidad por estos receptores. la relación pki 5-ht2a/pki d2 (índice de meltzer) para los compuestos 24a, 25a y 25b, por ser inferior a 1.10, es predictiva de un perfil antipsicótico típico.
Datos académicos de la tesis doctoral «Nuevas aportaciones en la búsqueda de antipsicóticos atípicos de estructura referible a butirofenona. preparación de nuevas aminobutirofenonas sustituidas como ligandos de receptores de dopamina y serotonina«
- Título de la tesis: Nuevas aportaciones en la búsqueda de antipsicóticos atípicos de estructura referible a butirofenona. preparación de nuevas aminobutirofenonas sustituidas como ligandos de receptores de dopamina y serotonina
- Autor: María Torrado Tanoira
- Universidad: Santiago de compostela
- Fecha de lectura de la tesis: 20/05/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Enrique Raviña Rubira
- Tribunal
- Presidente del tribunal: ramón Estevez cabanas
- María del carmen Avendaño lópez (vocal)
- Antonio Monge vega (vocal)
- José María Quintela lópez (vocal)