Tesis doctoral de Patricia Herranz Falcon
Las quimioquinas son una familia de proteínas de bajo peso molecular que regulan el reclutamiento de leucocitos al sitio de inflamación y regulan el tráfico celular a través del cuerpo, mediante unión a receptores acoplados a proteínas g (gpcr) que se expresan en la membrana de estas células. se ha descrito que cuando una quimioquinas se une a su receptor y tras la estabilización de la conformación dimérica del receptor, se produce la asociación de las proteínas quinasas janus (jak) al receptor. Estas quinasas se van a activar por transfosforilación y fosforilan al receptor en residuos de tirosina, tras lo cual se da la asociación de proteínas g al receptor. Tras la activación de estas proteínas se van activar una serie de cascadas de señalización, y es el resultado de la activación de todas esas moléculas lo que va a dar lugar a la respuesta celular final. mediante análisis bioinformáticos pudimos predecir que los residuos ile52, en el dominio transmembrana 1 (tm1), y val150, en el tm4, del receptor ccr5 humano jugaban un papel clave en la estabilización de la conformación dimérica del receptor. La mutación de estos residuos generó receptores no funcionales que no dimerizaban y que además no eran capaces de señalizar. ensayos in vitro e in vivo en líneas celulares humanas y en células t primarias mostraron que péptidos sintéticos que contenían esos residuos eran capaces de bloquear la respuesta inducida por el ligando de ccr5, ccl5. Mediante técnicas de transferencia de energía entre fluorocromos (fret) demostramos la existencia de dímeros preformados en la membrana celular, por lo que el papel de la quimioquina parece ser el de estabilizar la conformación activa del receptor. Esta es la primera descripción de los residuos involucrados en la dimerización de los receptores de quimioquinas, y constituyen potenciales dianas para la modificación de las respuestas de las quimioquinas. además usan
Datos académicos de la tesis doctoral «Analisis de los receptores de quimioquinas implicados en su dimerizacion y en la union a janus quinasas, nuevas dianas terapeuticas para alterar la funcionalidad de las quimioquinas«
- Título de la tesis: Analisis de los receptores de quimioquinas implicados en su dimerizacion y en la union a janus quinasas, nuevas dianas terapeuticas para alterar la funcionalidad de las quimioquinas
- Autor: Patricia Herranz Falcon
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 16/12/2005
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Mario Mellado
- Tribunal
- Presidente del tribunal: federico Mayor
- joaquin Teixido (vocal)
- Francisco Sanchez Madrid (vocal)
- angel Corbi lopez (vocal)