Tesis doctoral de Carmen Arias Lopez
P53 es el gen más frecuentemente mutado en cáncer humano, lo que se relaciona con un pronóstico adverso y resistencia a terapia. Así pues, uno de los objetivos de esta tesis fue el análisis de los mecanismos moleculares implicados en la pérdida de función encontrada en proteínas mutantes de p53, respecto a su actividad transcripcional, la inducción de apoptósis y la reparación del adn. inicialmente, se estudió la respuesta al daño celular de dos mutaciones de p53 encontradas en los carcinomas mamarios, mda-mb-231 (mutante de contacto, p53r280k) y t47-d (mutante estructural, p53l194f). Ambos mutantes de p53 han perdido la habilidad de inducir parada de ciclo en g1, a pesar de que el mutante p53l194f conserva un cierto grado de actividad transcripcional sobre genes diana de p53. ambos mutantes de p53, p53r280k y p53l194f, han pérdido la actividad apoptótica después de su expresión en células deficientes para p53. Sorprendentemente, se observaba una población apoptótica en las células mda-mb-231 (p53r280k) en respuesta al daño al adn. Concluimos que existen mecanismos dependientes del tipo celular (mda-mb-231), pero independientes de la presencia del mutante p53r280k, que median la proteolisis de bax, y que justifican en parte las diferencias observadas. por otro lado, ninguno de los mutantes, p53l194f y p53r280k, pueden transactivar el gen proapoptótico bax, a pesar de que el mutante p53l194f, conserva la capacidad de unirse específicamente a su promotor. Esta pérdida de función justifica en parte la ausencia de apoptosis. con el objetivo de comparar las diferencias transcripcionales de p53 salvaje y mutantes p53r280k y p53l194f, se realizaron ensayos de «microarray» de adnc utilizando el sistema de células inducibles para la expresión de p53 por tetraciclina (tet-off). Detectamos que los mutantes de p53 perdían la expresión de de genes proapoptóticas y sin emabrgo sobreexpresaban genes implicados en l
Datos académicos de la tesis doctoral «Carazterizacion de las modificaciones funcionales de mutantes de p53 presentes en cancer de mama. identificacion de nuevas funciones de p53.«
- Título de la tesis: Carazterizacion de las modificaciones funcionales de mutantes de p53 presentes en cancer de mama. identificacion de nuevas funciones de p53.
- Autor: Carmen Arias Lopez
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 02/12/2005
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Augusto Silva Gozalez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: balbino jose Alarcon sanchez
- pedro Gonzalez proque (vocal)
- José Antonio Pintor toro (vocal)
- patricio Aller tresguerres (vocal)