Tesis doctoral de Angelica Santiago Gomez
4f2hc es una glicoproteína de tipo ii que participa en el transporte de aminoácidos al formar un heterodímero covalente con una de las cadenas ligeras descritas en la literatura. Además, interacciona con las integrinas beta mediando eventos celulares como supervivencia, proliferación, migración e incluso transformación. Su voluminoso dominio c-terminal se asemeja a la estructura de las alfa-amilasas, pero carece de residuos catalíticos y, por tanto, de actividad enzimática. De hecho, este ectodo minio contiene en el n-terminal el dominio a, un barril tim, conectado por 6 residuos en alfa-hélice con el dominio c (c-terminal), compuesto por un sándwich beta. La caracterización espectroscópica y estructural del 4f2hc-ed recombinante muestra que su estructura en disolución es bastante similar a la del cristal, siendo compacta y térmicamente estable. Además, este ectodominio es incapaz de homodimerizar por él mismo, permaneciendo como monómero en disolución. De acuerdo a los datos obtenidos, el mecanismo de plegamiento/desplegamiento de 4f2hc-ed puede ocurrir siguiendo un modelo de 4 estados con 2 formas intermedias. 4f2hc es una proteína ubicua cuya sobreexpresión está relacionada con el desarrollo y la progresión tumoral. El silenci amiento estable de 4f2hc en las células hela perjudica el desarrollo de tumores in vivo y provoca una respuesta proliferativa ineficaz a mitógenos. Asimismo, las células silenciadas presentan defectos en la señalización integrina (fak, akt y erk1/2) y en la dependiente de hipoxia, una reducida expresión/actividad de la mmp-2 que resulta en una acumulación extracelular de galectina-3, y una incrementada degradación de beta-catenina. Además, la motilidad celular se afecta tras el silenciamiento de la proteína. Por lo tanto, 4f2hc participa en la progresión tumoral favoreciendo los primeros pasos de la transición epitelio-mesénquima, mediante la inhibición de la degradación proteasomal de beta-catenina a través de la señalización akt/gsk-3beta y posibilitando la motilidad celular. además, se ha detectado una sobreexpresión de 4f2hc en diferentes tejidos tumorales. Su asociación con las integrinas beta1 no ocurre en los dominios lipídicos denominados rafts, pero puede tener lugar en los d ominios de membrana enriquecidos en tetraspaninas. No hay una clara correlación entre los niveles proteicos de 4f2hc y la actividad tumorigénica o el grado de diferenciación, aunque las células con un fenotipo más maligno presentan una glicosilación
Datos académicos de la tesis doctoral «Estructura del ectodominio de 4f2hc e implicación de 4f2hc en tumorigénesis.efectos del butirato y los ácidos biliares sobre células de adenocarcinoma de colon.«
- Título de la tesis: Estructura del ectodominio de 4f2hc e implicación de 4f2hc en tumorigénesis.efectos del butirato y los ácidos biliares sobre células de adenocarcinoma de colon.
- Autor: Angelica Santiago Gomez
- Universidad: Complutense de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 09/07/2012
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Francisco Javier Turnay Abad
- Tribunal
- Presidente del tribunal: José gregorio Gavilanes franco
- sagrario Ortega jiménez (vocal)
- gillian Farnie (vocal)
- Miguel ángel Pérez albarsanz (vocal)