Tesis doctoral de Inma Raurell Saborit
La enfermedad de alzheimer es la patología neurodegenerativa más habitual en el mundo occidental. Mutaciones en el gen de la presenilina l son responsables de la aparición de un tipo de enfermedad de alzheimer heredable, caracterizada por aparecer a edades tempranas. La presenilina 1, presente en muchos tejidos además de en cerebro, es una proteína transmembrana que se endoproteoliza generando un fragmento amino y otro carboxiterminal. Se ha descrito que la presenilina 1 es un modulador negativo de la actividad de tcf-4 beta-catenina. el efecto inhibidor de la ps1 correctamente procesada sobre la actividad transcripcional de complejo tcf-4 beta-catenina es dependiente de la actividad gamma-secretasa. Esta inhibición es debida a la generación de un fragmento que corresponde al dominio citosólico de la e-cadherina. Este fragmento se genera por acción de la actividad gamma-secretasa de la ps1 sobre la e-cadherina entera. El fragmento citosólico de e-cadherina interacciona con la beta-catenina, pero no impide que esta última proteina pueda trastocar al núcleo, ni tampoco modifica la interacción entre la beta-catenina y el tcf-4. Nuestros resultados indican que el mecanismo inhibidor podría ser debido a un aumento de la degradación del factor de transcripción cbp promovida por el fragmento citosólico de e-cadherina. Mutaciones específicas en el gen de la ps1, presentes en algunos casos de alzheimer familiar precoz, impiden que la ps1 se procese correctamente. El efecto inhibidor de la forma no procesada de la ps1 sobre la actividad del complejo tcf-4 beta-catenina, es diferente del efecto causado por la forma de la ps1 que si se procesa. La inhibición de la actividad transcripcional es en este caso independiente tanto de la actividad gamma-secretasa de la ps1 como de la interacción directa con la beta-catenina. La ps1 no procesada interacciona con la placoglobina con una afinidad similar a la beta-catenina, pero la interacción no está mediada por los mismos residuos en las dos cateninas. Además, la ps1 no procesada cuando esta asociada a placoglobina, aumenta la interacción entre esta proteína y el tcf-4 impidiendo que este factor transcripcional se una al dna.
Datos académicos de la tesis doctoral «Estudi de la presenilina 1 com a inhibidor transcripcional de la beta-catenina«
- Título de la tesis: Estudi de la presenilina 1 com a inhibidor transcripcional de la beta-catenina
- Autor: Inma Raurell Saborit
- Universidad: Autónoma de barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 30/05/2007
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Mireia Duñach MasJuan
- Tribunal
- Presidente del tribunal: joan xavier Comella carnice
- Francisco j. Muñoz lopez (vocal)
- Elena Sancho (vocal)
- Elena Galea rodriguez de velasco (vocal)