Tesis doctoral de Susana Sarnago Cebada
En esta tesis doctoral se describen nuevos mecanismos de regulación de la quinasa de receptores acoplados a proteínas g, grk2. Esta quimasa desempeña un papel muy importante en la desensibilización y señalización de numerosos receptores, y sus niveles y funcionalidad se encuentran alterados en diversas patologías como hipertensión, hipotiroidismo o fallo cardiaco congestivo. El trabajo realizado en esta tesis ha permitido proponer un mecanismo funcional para la activación y translocación de grk2 en respuesta a estímulo basado en la modulación de la actividad de grk2 frente a distintos sustratos por dominio n y c-terminales de la quinasa, junto con el efecto protector de un péptido c-terminal en su proteolisis parcial, y en la elaboración de un modelo molecular para grk2. En este modelo, grk2 se mantendría en un estado basal inactivo mediante interacciones intramoleculares entre los dominios rgs, ph y catalítico. La ruptura de esos contactos por interacción con subunidades gbetay, lípidos y receptores activados promoverían cambios conformacionales que simultáneamente translocan grk2 a la membrana y la activan. Se ha demostrado también la regulación de la quinasa por fosforilación por otras quinasas activadas por receptores acoplados a proteínas g como src y mapk. Grk2 recombinante se fosforila por la tirosina quinasa c-src con rapidez, alta afinidad, y estequiométricamente.La fosforilación de grk2 en residuos de tirosina tienen lugar también en un contexto celular, tanto en sistemas heterólogos, como endógenos, en respuesta a la estimulación de diversos receptores acoplados a distintas proteínas g, entre los que se encuentran los receptores beta2- y alfa2a-adrenérgicos, el receptor m1-muscarínico de acetilcolina, y el receptor de quimioquinas cxcr4. Por tanto, este mecanismo de regulación de grk2 por fosforilación sería inherente a la estimulación de múltiples receptores acoplados a proteínas g. Además
Datos académicos de la tesis doctoral «Mecanismos de regulación de la quinasa de receptores acoplados a proteínas g grk2«
- Título de la tesis: Mecanismos de regulación de la quinasa de receptores acoplados a proteínas g grk2
- Autor: Susana Sarnago Cebada
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 31/05/2001
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Federico Mayor Menendez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: jorgina Satrústegui gil-delgado
- víctor Sánchez margalet (vocal)
- piero Crespo baraja (vocal)
- margarita Lorenzo balado (vocal)