Tesis doctoral de Miriam Ruiz Serrano
Las welwitindolinonas constituyen un grupo de alcaloides de gran interés químico y farmacológico, tanto por su estructura novedosa como por la actividad biológica que presentan. Concretamente la welwistatina, ha mostrado una potente actividad anti-md r que ha sido el motivo por el cual la hemos elegido como modelo para la síntesis del esqueleto tetracíclico de las welwistatinas. las principales transformación de interés sintético que se han puesto a punto en este trabajo de tesis doctoral y que nos han permitido sintetizar el núcleo tetracíclico de las welwistatinas pueden resumirse en los siguientes puntos: 1- preparación de derivados de ?-Isopropilidenciclohexanonas cuyo tratamiento posterior con el indol o el n-metilindol por irradiaci ón ultrasónica en presencia de ácido p-toluenosulfónico, proporciona los aductos de michael esperados sobre los que se ensayaron diversas condiciones de ciclación, una de las cuales, nos proporciona un nuevo acceso a la síntesis de n-tosil-?-Cetoamid as cíclicas, cuando la reacción tiene lugar entre derivados de 2-formilciclohexanona y tosilhidrazina, seguida del tratamiento del crudo de reacción con trifluoroacetato de rodio. 2- se ha conseguido la formación del anillo c del sistema ciclohexa [cd]indol de los derivados de welwistatina, por expansión e inserción regioselectiva de diazoacetato de etilo en presencia, de tetrafluoroborato de trietiloxonio, de la cenota de kornfeld. 3- el acceso al núcleo tetracíclico de las welwistatina es través de una secuencia de reacciones dominó aniónicas que incluye una adición de michael, adición aldólica e hidrólisis del grupo pivaloilo, lo cual constituye la síntesis más eficaz de las descritas hasta la fecha de este tipo de estructuras; ade más esta estrategia sintética deja un grupo hidroxilo en la posición 13 del anillo d que permitirá su posterior funcionalización. Así mismo la reacción de los derivados tetracíclicos indólicos con n-bromosuccinimida en alcohol terc-butílico, seguida de deshalogenación reductora en condiciones radicalarias. Permite la obtención diastereoselectiva de derivados de oxindol con la configuración relativa de la 3-epiwelwistatina. 3- finalmente se ha desarrollado un nuevo método de desprotección de s istemas de n-pivaloilindol y n-pivaloilcarbazol por reacción de estos con dbu en tetrahidrofurano húmedo.
Datos académicos de la tesis doctoral «Síntesis del esqueleto tetracíclico de las welwistatinas«
- Título de la tesis: Síntesis del esqueleto tetracíclico de las welwistatinas
- Autor: Miriam Ruiz Serrano
- Universidad: Complutense de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 27/09/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- alvarado Gutierrez Lopez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Elena de la Cuesta elósegui
- david Díez martín (vocal)
- Juan José Vaquero lópez (vocal)
- arasu Ganesan (vocal)