Stereoselective synthesis of 2-deoxy-oligosaccharides. new approaches to the synthesis of digitoxin and p-57

Tesis doctoral de Andrea KÁ¶ver

En este trabajo se describe un estudio completo para la s¿ªntesis de 2-desoxyglicosidos, aplicando la estrategia desarrollada anteriormente en nuestro grupo de investigaci¿®n para la preparaci¿®n de 2-desoxi-2- yodo-piranosidos. Este estrategia incluye la olefinaci¿®n de wittig¿chorner de furanosas protegidas completamente para obtener alquenil sulfidos, las ciclaciones inducidas electrofilicamente para conseguir 2-desoxi-2-yodo-piranisil tioglicosidos y permite el acceso a nuevo tipos de glicosil donores que pueden ser utilizados en glicosilaci¿®n reacciones con aceptores deseados para suministrar 2-desoxi-2-yodoglicosidos. esto m¿¿todo se basa, por un lado, en la disponibilidad de sulfanilmetil oxido fosfinas para llevar a cabo la reacci¿®n de olefinaci¿®n empezando por furanosas. La preparaci¿®n corriente de estos reactivos es a trav¿¿s de la reacci¿®n de arbuzov, que requiere derivados cloratos para materiales de partida cuya obtenci¿®n, en muchas ocasiones, es complicada o no son estables en condiciones est¿¢ndar. Adem¿¢s, la eficacia de la ciclaci¿®n est¿¢ limitada a la obtenci¿®n de una mezcla de alquenes en una mezcla de e/z en la etapa de olefinaci¿®n, porque los z alquenos resultan de ciclar m¿¢s lento o no ciclan. para mejorar la eficacia de todo el proceso se ha investigado el desarrollo para la obtenci¿®n de sulfanilmetil oxido fosfinas a partir de tosiloximetil oxido fosfina. Este m¿¿todo se podr¿ªa ampliar para la s¿ªntesis de otras metil oxido fosfinas ¿á-sustituidas por heteroatomo (x, se, te, nr2, etc). de la aplicaci¿®n de estas nuevas sulfanilmetil oxido fosfinas en reacciones de olefinaci¿®n con riboy arabinofuranosas result¿® la formaci¿®n de las sulfanil alquenos correspondientes de estereoselectividad mejorada con una relaci¿®n de e/z m¿¢s alta. los sulfanil alquenos con configuraciones ribo y arabino se investigaron en reacciones de ciclaci¿®n inducida electrof¿ªlicamente. Se estudi¿® el efecto de voluminosidad del sustituyente en el azufre y los resultados de las ciclaciones se compararon con el resultado obtenido del fenil sustituyente en el fenil sulfanil an¿¢logo. La ciclaci¿®n de alqueno con la configuraci¿®n arabino condujo al producto 6-endo ciclado con menor rendimiento, mientras que con el t-butilsulfanil arabino-1-hex-enitol se consigui¿® mejorar el rendimiento. El derivado 2,6-dimetilfenil arabino-1-hex-enitol no particip¿® en ciclaci¿®n. se ha explorado la glicosilaci¿®n de unos de los tioglicosidos sintetizados y se ha comprobado con lo obtenido de la tioglicosido piloto con grupo fenil. El tioglicosido con grupo t-butil ha reaccionado con colesterol para dar el producto glicosilado con mayor rendimiento y selectividad casi inalterada, mientras con 2,6-dimethilphenil tioglicosido la estereoselectividad ha aumentado pero con menor rendimiento. se ha estudiado la s¿ªntesis de los septanosidos empezando por los piranosidos y furanosidos con la estrategia de olefinaci¿®n de wittig¿chorner y posteriormente ciclaci¿®n inducida electrofilicamente pero el deseado 7-endo ciclaci¿®n no se di¿® con alcoholes secundarios. Para solucionar el problema se decidi¿® aplicar 2,3-o-isopropilidenefuranosidos con conformaci¿®n restringida como material de partida, obteniendo hex-1-enitols con alcoholes primarios libres, que se utiliz¿® en 7-endo ciclaci¿®n para dar los oxepanes deseados con rendimientos moderados. se han explorado las s¿ªntesis totales de 2,6-didesoxioligosaccaridos, de la digitoxina y el supresor del apetito p57, con 2,6-didesoxipiranosa como unidad estructural com¿²n aplicando la metodolog¿ªa de tres etapas (olefinaci¿®n¿cciclaci¿®n¿cglicosilaci¿®n). Para la s¿ªntesis del intermediario com¿²n c, se utilizaron dos grupos protectores permanentes diferentes en el grupo hidroxil en la posici¿®n c-3: bencil eteres para la s¿ªntesis de la digitoxina y metil eteres para la de p57. Se estudi¿® la aplicaci¿®n de diversos grupos sililes (tbs, tes y tbdps) para la protecci¿®n del grupo hidroxil en la posici¿®n c-4, que requiere un grupo protector temporal. La olefinaci¿®n de los diferentes 6-desoxiribofuranosas ha dado los 5-o-silil hex-1- enitoles correspondientes (167, 169, y 173) como consecuencia de la migraci¿®n del grupo silil, desde el grupo hidroxil c-4 hasta el c-5, conjuntamente con el deseado 4-o-silil hex-1-enitoles (164, 168, y 172). se ha analizado y se ha confirmado la estructura de todos estos productos con t¿¿cnicas de 1d y 2d nmr. se ha estudiado la ciclaci¿®n de hex-1-enitoles con grupos protectores como 5-o-tes, 5-o-tbs o 5- o-tbdps y de estas reacciones inducidas con yodo se ha obtenido exclusivamente productos de 5-endo ciclos. Adem¿¢s, se ha obtenido como producto mayoritario el producto de 5-endo ciclo 189 con la ciclaci¿®n de enitol no protegido en posici¿®n c-4 176. se reconsidera la s¿ªntesis total de la digitoxina y la p57 en un futuro cercano aplicando otros grupos protectores que no participan en reacciones de migraci¿®n bajo las condiciones b¿¢sicas de la olefinaci¿®n.

Datos académicos de la tesis doctoral «Stereoselective synthesis of 2-deoxy-oligosaccharides. new approaches to the synthesis of digitoxin and p-57«

• Título de la tesis:  Stereoselective synthesis of 2-deoxy-oligosaccharides. new approaches to the synthesis of digitoxin and p-57
• Autor:  Andrea KÁ¶ver
• Universidad:  Rovira i virgili
• Fecha de lectura de la tesis:  21/04/2008

Dirección y tribunal

• Director de la tesis
  • Sergio Castillon Miranda
• Tribunal
  • Presidente del tribunal: ramón Estevez cabanas
  • José Luis Chiara romero (vocal)
  • lászló Somsák (vocal)
  • María soledad Pino gonzález (vocal)