Tesis doctoral de Marta Casas Delgado
Introducción el almidón es el polímero natural más abundante y de menor coste desde un punto de vista comercial, y se usa ampliamente en el campo farmacéutico como diluyente, disgregante, aglutinante y en la liberación modificada de fármacos. Sin embargo, tiene una serie de limitaciones como sus pobres propiedades de fluidez o su rápida liberación que han dado lugar a una serie de modificaciones físicas y químicas. Entre ellas está la copolimerización de injerto, uno de lo métodos más empleados para aportar al polímero las propiedades deseadas sin perder su naturaleza biodegradable. los objetivos de este trabajo son: 1. Síntesis y caracterización tecnológica de nuevos copolímeros de injerto de almidón e hidroxipropilalmidón de tapioca con metacrilato de etilo. 2. Aplicación de estos nuevos copolímeros en la tecnología dome matrix materiales y métodos 1.- Síntesis: se sintetizaron nuevos copolímeros de injerto, utilizando nuevos sustratos y un nuevo monómero acrílico: a) sustrato: almidón e hidroxipropialmidón de tapí¬oca b) monómero: metacrilato de etilo el proceso de síntesis se llevó acabo mediante reacción por radicales libres, utilizando como iniciador el cerio (iv) y en atmósfera de nitrógeno. Los productos obtenidos se desecaron por dos métodos alternativos de secado: en estufa a vacío y por liofilización. se valoró, asimismo, la homogeneidad del proceso con la síntesis de tres lotes de cada copolímero y el control de distintos parámetros 2.- Caracterización fisico-química de los productos obtenidos rendimientos de reacción, rmn, infrarrojo y rayos x. 3.- Caracterización tecnológica de los productos obtenidos los estudios reológicos incluyeron medidas de análisis granulométrico (por tamización), densidad aparente de partícula (por picnometría de helio) y evaluación de las propiedades de flujo por métodos directos e indirectos. para el análisis microestructural, se usóla técnica de microscopía electrónica de barrido. igualmente y con el fin de comprobar su bondad como excipientes de compresión directa, se estudió su mecanismo de consolidación mediante el método de heckel en continuo y discontinuo. Además, se elaboraron comprimidos de 500 mg de peso, sin adición de ningún otro excipiente, a fin de conseguir información intrínseca al material polimérico. Transcurridas 24 horas, cada lote de comprimidos se sometió a los siguientes ensayos: uniformidad de masa, resistencia a la rotura, friabilidad, disgregación y porosimetría de mercurio. 4.- Comportamiento de liberación del fármaco modelo (teofilina) a partir de comprimidos matriciales elaborados con dichos copolímeros. se elaboraron comprimidos con un fármaco modelo (teofilina), a dos resistencias a la rotura: 70-80 n y 140-150 n, y tras determinar que satisfacían los ensayos generales descritos en la real farmacopea española para la forma farmacéutica comprimidos, procedimos a la determinación del mecanismo de liberación del fármaco a partir de estos sistemas matriciales. Para este punto, recurrimos al empleo de distintas ecuaciones cinéticas, así como a la evaluación de la cinética de movimiento de frentes, que permite estudiar los procesos internos asociados a la liberación. 5.- Aplicación de estos nuevos copolímeros en la tecnología dome matrix, elaborando módulos de liberación prolongada para su posterior ensamblaje. Se estudiaron mecanismos de liberación de los módulos individuales y ensamblados, así como características de flotación, usando el fármaco riboflavina. resultados y discusión – el proceso de síntesis de la reacción de copolimerización de injerto de almidón e hidroxipropilalmidón de tapioca con metacrilato de etilo es reproducible y da lugar a productos con un 30-40% de carbohidrato y un 60-70% de metacrilato de etilo, injertado en su mayoría en el caso de los derivados hidroxipropilados. – la caracterización físico-química de los copolímeros de injerto confirma el cambio estructural de las materias primas tras la síntesis y, pone de manifiesto una mayor amorfización de los copolímeros, una morfología más irregular y mayor tamaño de partícula, así como una menor densidad y contenido en humedad, respecto a los carbohidratos de partida. – el metacrilato de etilo mejora considerablemente las características de compresión de los diferentes copolímeros respecto a los carbohidratos de partida, aumentando, en líneas generales, su capacidad de deformación, disminuyendo la presión necesaria para obtener comprimidos a la misma resistencia a la rotura y mejorando las características de fricción. Atendiendo al método de secado, los copolímeros sometidos a liofilización se caracterizan por una mayor plasticidad y menor elasticidad que sus correspondientes derivados secados en estufa. – los copolímeros bajo estudio muestran una mejora sustancial del tiempo de disgregación, manteniendo su integridad durante más de 30 minutos, similar a la del preflo®, excipiente comercial para comprimidos de liberación modificada obtenidos por compresión directa. – los copolímeros bajo estudio muestran, en general, una buena aptitud como excipientes de compresión directa, y un potencial uso en liberación modificada – a diferencia de las materias primas, que presentan una liberación inmediata, los copolímeros de injerto bajo estudio son capaces de prolongar la liberación de teofilina, comportándose como matrices inertes, con un mecanismo de liberación predominantemente por difusión fickian. – las matrices elaboradas con tsema han mostrado tener mejor integridad física y una liberación más lenta que los comprimidos de thsema. – los valores de porosidad y tortuosidad de los comprimidos explican los resultados obtenidos en disolución, mientras que los estudios de liberación radial demuestran que el área expuesta al medio de disolución determina la cantidad de fármaco liberado. – los resultados del estudio de movimiento de frentes fueron concordantes con los resultados de cinética observados. – el método de secado del copolímero y la resistencia a la rotura de los comprimidos no poseen gran influencia sobre los resultados de disolución, excepto en el caso de las matrices de thsema, donde la liofilización y la menor resistencia a la rotura (70-80 n) producen una mayor liberación del fármaco. – los nuevos copolímeros de almidón de tapioca injertados con metacrilato de etilo aplicados a la tecnología dome matrix® han demostrado la posibilidad de obtener módulos inertes con diferente perfil de liberación de riboflavina según el polímero utilizado. Así y, tomando al polímero hidroxipropilmetilcelulosa k15m como referencia, se observa que los módulos de thsema liberaron más rápidamente el fármaco, seguidos de los módulos con hpmc k15m y finalmente aquéllos conteniendo tsema. – el mecanismo de liberación de los módulos fue distinto para hpmc k15m y los copolímeros bajo estudio, mostrando los módulos con el polímero de referencia un mecanismo controlado fundamentalmente por hinchamiento, a diferencia de los módulos con nuestros copolímeros que liberaron preferentemente por difusión. – la forma del módulo y el método de secado del copolímero afectaron tanto al mecanismo de liberación como a la velocidad de liberación. En el caso de los módulos masculinos de thsema, a pesar de su menor superficie, liberaron más rápidamente que los módulos femeninos. Igual comportamiento se observó para los módulos elaborados con el copolímero secado por liofilización respecto al secado por estufa a vacío. Por el contrario, en el caso de tsema, los módulos femeninos y aquéllos elaborados con el copolímero secado en estufa a vacío liberaron más rápidamente que los masculinos y los desecados por liofilización, respectivamente. Ambas situaciones fueron justificadas por los valores de porosidad y tortuosidad obtenidos para las distintas matrices. – el ensamblaje de los módulos en configuración de cámara de vacío mostró la misma secuencia que para los módulos estudiados individualmente, es decir, los módulos con thsema liberaron más rápidamente que con hpmc k15m y éstos más rápidamente que aquéllos conteniendo tsema. Por el contrario, en las configuraciones formadas por un módulo de thsema y el otro de tsema, su liberación fue intermedia, sin diferencias respecto al método de secado. – la mejor integridad física de las matrices de tsema y la leve erosión sufrida por los módulos thsema observada en los módulos individuales, se hizo también patente en las configuraciones ensambladas en cámara de vacío. – la inmediata y duradera flotación de las configuraciones ensambladas en cámara de vacío observada con nuestros copolímeros demuestra que no es necesario un polímero hinchable en la formulación, sino sólo el espacio vacío creado entre ambos módulos. Además, la disposición de estas configuraciones con el módulo femenino siempre hacia arriba, debido al centro de masa del sistema, proporciona un gran número de posibilidades futuras que impliquen una liberación más lenta del módulo femenino respecto al masculino. – los estudios realizados con el dispositivo sinker, para forzar la inmersión de los módulos, no mostró, en general, diferencias respecto a los resultados de disolución llevados a cabo sin sinker. – la combinación de liberación prolongada y flotación de las configuraciones ensambladas en cámara de vacío elaboradas con nuestros copolímeros hacen de éstos, unos buenos candidatos para formas farmacéuticas gastrorretentivas de liberación modificada.
Datos académicos de la tesis doctoral «Nuevos copolímeros de almidón e hidroxipropilalmidón de tapioca como excipientes matriciales de liberación modificada. aplicación a la tecnología dome matrix®«
- Título de la tesis: Nuevos copolímeros de almidón e hidroxipropilalmidón de tapioca como excipientes matriciales de liberación modificada. aplicación a la tecnología dome matrix®
- Autor: Marta Casas Delgado
- Universidad: Sevilla
- Fecha de lectura de la tesis: 18/12/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- María Rosa Jimenez Castellanos Ballesteros
- Tribunal
- Presidente del tribunal: José bruno Fariña espinosa
- María violante De paz báñez (vocal)
- fabio Sonvico (vocal)
- Ana isabel Torres suarez (vocal)