Tesis doctoral de Alejandra Pera Rojas
Resumen el síndrome de pendred (ps) y la sordera ¿eva no sindrómica¿ están causados por mutaciones en el gen slc26a4. Ambas patologías son recesivas, encontrándose en muchos casos un único alelo slc26a4 mutado o ninguno. En este trabajo se ha llevado a cabo el análisis mutacional del gen slc26a4 en 235 pacientes no relacionados con hipoacusia y 214 individuos normo-oyentes, españoles. Se identificaron 35 alelos mutados distintos, de los cuales 10 son nuevos. La mutación p.Q514k, es la más frecuente (16%; 6/37 variantes alélicas en afectados), el análisis de haplotipos mostró un efecto fundador en españa. además, se ha descrito la primera mutación de novo (p.Q413p) en el gen slc26a4, en un paciente con ps; y se ha caracterizado por primera vez, los puntos de rotura de una deleción multiexónica de 14 kb. Constatamos que los criterios utilizados para validar los cambios missense ¿conservación del residuo afectado en ortólogos slc26a4 e incidencia del cambio en población control¿, son insuficientes. Realizamos un análisis funcional de 10 alelos missense identificados en la población sorda española. Este estudio demostró la naturaleza patogénica de 8 alelos y la naturaleza polimorfita del cambio p.L597s, descrito previamente como patogénico. El análisis mutacional del gen slc26a4 en nuestros pacientes ha mostrado que la inactivación de ambos alelos de dicho gen es la causa de la mayoría de los casos ps. también la sordera ¿eva no sindrómica¿ está causada por la inactivación de ambos alelos del gen slc26a4, aunque la proporción de casos ligados a dicho gen es baja. Por otro lado, vemos que no existe correlación genotipo-fenotipo en dichas sorderas. En la muestra española, las sorderas dfnb4 representan un 3% de los casos de hipoacusias autosómicas recesivas. summary pendred¿s syndrome (ps) and ¿no-syndromic eva¿ are caused by mutations in the slc26a4 gene. Both disorders are recessive, and yet only one mutated slc26a4 allele, or no mutation, is identified in many cases. We carry out the slc26a4 mutational analysis of 235 spanish probands with hearing impairment and 214 normal-hearing individuals. We found 35 different mutated alleles, 10 of which are novel. The p.Q514k variant, was the most prevalent mutation (16%; 6/37 allelic variants in affected individuals), the haplotype analysis showed a founder effect in spain. Furthermore, we describe for the first time a de novo mutation (p.Q413p) in slc26a4 gene, in a ps patient; and we characterized for the first time, the break points of a 14 kb multiexonic deletion. We confirmed the criteria used to validate missense mutations ¿low incidence of mutation in control population and substitution of evolutionary conserved amino acids¿, are insufficient. We performed a functional assay of 10 missense alleles identified in the spanish population. This analysis revealed the pathogenic nature of 8 aleles and the polymorphic nature of p.L597s variant, previously described as pathogenic. the mutational analysis of our patients showed that most of the ps cases are caused by biallelic inactivation of slc26a4 gene. Also, the ¿nonsindromic eva¿ deafness is caused by inactivation of both alleles of slc26a4 gene, although the proportion of cases linked to this gene is low. On the other hand, we have seen that there is not genotype-phenotype correlation. in the spanish sample, dfnb4 deafness stands for 3% of autosomic recessive hearing impairments.Española 89
Datos académicos de la tesis doctoral «Causas genéticas de las sorderas dfnb4: el sindrome de pendred y la sordera no sindromica eva«
- Título de la tesis: Causas genéticas de las sorderas dfnb4: el sindrome de pendred y la sordera no sindromica eva
- Autor: Alejandra Pera Rojas
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 03/09/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Manuela Villamar Lopez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Jesús Cruces pinto
- María carmen Ayuso garcia (vocal)
- José Luis San millan lopez (vocal)
- eladio Andrés Velasco sampedro (vocal)