Tesis doctoral de Ana Belen Martinez Cruz
Los genes supresores tumorales rb y trp53 están implicados en el control de la proliferación, diferenciación y carcinogénesis en diferentes tejidos, aunque son poco conocidos los mecanismos de cooperación en su función supresora en tumorigénesis epit elial. Mediante el estudio y la caracterización de los modelos animales deficientes en trp53 y de rb y trp53 específicamente en epitelios estratificados (trp53?Ce y rb?Ce;trp53?Ce), analizamos la consecuencia de la ausencia de estos genes en la fisio patología de la epidermis y en los procesos de carcinogénesis. La totalidad de los animales de ambos modelos desarrollan tumores espontáneos en epitelios estratificados, predominantemente en epidermis. Según los resultados obtenidos en la presente te sis, la ausencia de p53, y no de prb, es la que determina la aparición de tumores en los ratones, lo que le confiere su carácter de supresor tumoral esencial en epidermis. La susceptibilidad tumoral en ausencia de p53 se asocia a la inducción de proc esos inflamatorios y defectos en el mantenimiento mitótico previos al desarrollo de los tumores. La deficiencia en prb en ausencia de p53 favorece un aumento de la susceptibilidad tumorigénica, los tumores aparecen antes y crecen más. Se produce por tanto una cooperación funcional entre ambos genes en la supresión tumoral en epidermis. La aceleración en el desarrollo tumoral en los animales rb?Ce;trp53?Ce se debe a un incremento en la proliferación en folículos pilosos, y por tanto de mitosis ab errantes, lo que conduce a una formación temprana de displasias foliculares con una posible implicación de la población de células madre de este tejido. Por otra parte, el aumento en el crecimiento tumoral y de la susceptibilidad tumorigénica en esto s animales se debe a un incremento temprano en la actividad de akt, favoreciéndose así la formación de nuevos vasos sanguíneos. En la tesis se realiza un completo estudio genómico de los tumores desarrollados en los ratones trp53?Ce y rb?Ce;trp53?Ce, observándose que los patrones de expresión génica detectados son muy parecidos a los encontrados en tumores humanos de diverso origen, con mutaciones en tp53 y comportamiento agresivo. Además, presentan un enriquecimiento en genes de células madre h umanas. Los tumores desarrollados por los dos modelos de estudio son muy agresivos y sufren procesos de transición epitelio-mesénquima induciéndose, en ocasiones, la formación de metástasis. Entre los mecanismos moleculares implicados en transición e
Datos académicos de la tesis doctoral «Cooperación funcional entre los genes supresores tumorales rb y trp53 en epidermis de ratón.«
- Título de la tesis: Cooperación funcional entre los genes supresores tumorales rb y trp53 en epidermis de ratón.
- Autor: Ana Belen Martinez Cruz
- Universidad: Complutense de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 30/06/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Mirentxu Santos Lafuente
- Tribunal
- Presidente del tribunal: María antonia Lizarbe iracheta
- José Fernandez piqueras (vocal)
- xabier Aguirre ena (vocal)
- marcos Malumbres martínez (vocal)